Etude d’un potentiel rôle neuroprotecteur du lactate dans deux pathologies cérébrales distinctes

Publié le : 20 juin 2024

Porteur du projet : Anne-Karine BOUZIER-SORE – Centre de Résonance Magnétique des Systèmes Biologiques (Bordeaux)

Titre du projet : Rôle fondamental du métabolisme cérébral dans le fonctionnement du cerveau et conséquence de sa dérégulation dans les pathologies cérébrales

Montant :  80 000 €

 

« Ce projet va permettre de valider notre hypothèse de neuroprotection de lactate dans des pathologies cérébrales où la déficience en métabolisme est avérée. Mon objectif est de transférer ces données vers la clinique avec en toute priorité l’écriture d’un projet de recherche clinique […] pour mettre en place des perfusions de lactate de sodium aux nouveau-nés ayant subi un accident hypoxique-ischémique à la naissance. Un autre objectif sera de transférer cette neuroprotection dans le cas d’une autre pathologie de l’enfant : la déficience en GLUT1. Merci à la FRC et ses donateurs !» – Anne-Karine Bouzier-Sore

 

En résumé

L’hypoxie-ischémie néonatale et la maladie d’Alzheimer ont en commun une altération du métabolisme du glucose des neurones. Les précédents résultats de l’équipe du Dr Anne-Karine Bouzier-Sore ont montré qu’une grande partie du glucose n’était pas directement consommée par les neurones, mais était captée par d’autres cellules du cerveau, les astrocytes, transformée puis transférée aux neurones. L’objectif du projet est de démontrer que ce mécanisme peut restaurer le métabolisme cérébral et les fonctions cognitives dans l’hypoxie-ischémie néonatale et la maladie d’Alzheimer. Les résultats de ce projet permettront d’évaluer une potentielle stratégie neuroprotectrice prometteuse, notamment dans ces deux pathologies à l’extrémité de la vie.

 

Descriptif du projet

 

Si le cerveau ne représente que 2% du poids total du corps humain, il consomme 25% de l’énergie totale de l’organisme, sous forme de glucose. Les cellules les plus « énergivores » sont les neurones, cellules à l’origine de l’activité cérébrale. Ainsi, toute pathologie ou tout épisode entraînant une réduction même temporaire du métabolisme cérébral du glucose peut conduire très rapidement à une mort neuronale et donc à des pertes cognitives ou des lésions cérébrales graves.

 

Toutefois, le cerveau est également composé de cellules gliales en plus des neurones. Parmi ces cellules gliales, on retrouve les astrocytes, qui ont un rôle de soutien des neurones et qui joueraient également un rôle nutritif capital. Au cours des 20 dernières années, Anne-Karine Bouzier-Sore et son équipe ont pu montrer qu’une partie importante du glucose n’était pas « directement » consommée par les neurones, mais était « prédigéréé » par les astrocytes, transformée en lactate puis transférée aux neurones. Le lactate est un produit formé lors de la dégradation du glucose. Il existerait alors une navette lactate entre astrocytes et neurones nécessaire à l’activité neuronale. La question posée dans ce projet est la suivante :  si le lactate est un bon substrat énergétique pour les neurones, pourrait-il être neuroprotecteur ?

L’hypothèse posée est que le lactate pourrait être utilisé par les neurones dans des pathologies où le métabolisme du glucose est atteint.  Bien que toutes deux situées aux extrémités de l’échelle de la vie, l’hypoxie-ischémie néonatale, principale cause de mortalité et d’invalidité chez le nouveau-né et la maladie d’Alzheimer ont en commun ce déficit du métabolisme du glucose.

Ce projet de recherche permettra de tester cette hypothèse sur des modèles de rongeur de ces deux pathologies.  Un suivi longitudinal des atteintes cérébrales par IRM et par des tests de comportement seront réalisés pour évaluer les effets de neuroprotection notamment sur les fonctions motrices ou cognitives telles que la mémoire et d’autres analyses moléculaires seront réalisées pour décrypter les mécanismes mis en jeu.

 

Les résultats de ce projet de recherche pré-clinique permettront de déterminer si l’administration de lactate est une stratégie neuroprotectrice prometteuse, notamment dans l’hypoxie-ischémie néonatale et la maladie d’Alzheimer. Si le protocole de neuroprotection s’avère efficace, un transfert vers l’homme sera envisagé.

 

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Ce projet sera effectué en collaboration entre l’équipe d’Anne-Karine Bouzier-Sore et l’équipe de Luc Pellerin (Institut IRMETIST du CHU de Poitiers), toutes deux ayant travaillé depuis de nombreuses années sur l’existence de ce couplage métabolique entre neurones et astrocytes.