Formes génétiques sévères de déficience intellectuelle : identification d’un nouveau mécanisme moléculaire
Porteur du projet : Jean-Vianney BARNIER – Institut des Neurosciences Paris-Saclay
Titre du projet : Identification d’un nouveau mécanisme moléculaire responsable des formes sévères de déficience intellectuelle associée à PAK3 par l’étude multi échelle du phénotype d’un nouveau modèle knock-in murin
Montant : 70 000 €
En résumé
PAK3, un des premiers gènes identifiés dans la déficience intellectuelle liée à l’X, est impliqué dans le développement et la plasticité du cerveau. Les mutations de ce gène sont responsables d’un large spectre clinique comprenant déficience intellectuelle, troubles du spectre autistique, microcéphalie, macrocéphalie, ou encore épilepsie. L’équipe a observé que ces mutations pouvaient être classées en 4 catégories, dont une comprenant les formes les plus graves de déficience intellectuelle. Les mécanismes à l’origine de ces formes sévères sont cependant inconnus. Ce projet permettra d’identifier des mécanismes moléculaires responsables des formes sévères de déficience intellectuelle dans le but d’ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques, pour une médecine personnalisée.
Descriptif du projet
Comprendre pourquoi certaines mutations sont responsables de formes très sévères de déficience intellectuelle associées à des traits autistiques et une microcéphalie alors que d’autres mutations du même gène n’induisent qu’une déficience intellectuelle modérée, grâce à l’étude multi échelle d’un nouveau modèle murin.
La protéine PAK3 est impliquée dans le développement du cerveau et le fonctionnement des synapses. Les mutations de ce gène, localisé sur le chromosome X, conduisent à de la déficience intellectuelle, accompagnée d’un large spectre clinique comprenant des troubles du spectre autistique, des cas de microcéphalie ou macrocéphalie, de l’épilepsie etc. L’objectif du projet est identifier un nouveau mécanisme pathogénique à l’origine de la sévérité de certaines mutations et tester une approche qui pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Pour comprendre l’impact des mutations PAK3 sur l’individu, les chercheurs ont constitué une première cohorte de patients et identifié plusieurs types de mutations, dont certaines provoquent les formes les plus graves de maladies associant déficience intellectuelle sévère, troubles du spectre autistique et microcéphalie.
Les scientifiques ont ensuite introduit une mutation responsable de l’un des cas cliniques les plus sévères chez un modèle murin et observé des déficits cognitifs et comportementaux ainsi que la microcéphalie secondaire retrouvés également chez les patients, ce qui a permis de valider le modèle. Les données électrophysiologiques indiquent également des défauts au niveau des synapses. Ces symptômes sont proches de ceux observés quand deux gènes, PAK1 et PAK3 ne fonctionnent plus, les chercheurs pensent que cette mutation affecte également PAK1. Les données préliminaires de l’équipe indiquent qu’effectivement l’activité de la protéine PAK1 est diminuée dans le cerveau modèles murins.
Le projet porte sur :
- La comparaison des comportements et mémoires de ce modèle sévère avec un autre modèle exprimant une mutation responsable d’un cas de déficience intellectuelle modéré ;
- L’analyse des anomalies synaptiques ;
- La caractérisation du mécanisme moléculaire menant à la diminution d’activité de PAK1.
La compréhension des mécanismes moléculaires responsables des différents cas cliniques est un préalable au développement de nouvelles approches thérapeutiques, dans l’optique d’une médecine personnalisée.
LE CHERCHEUR
Jean-Vianney BARNIER, directeur de recherche au CNRS, dirige un groupe thématique à l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay (CNRS/Université Paris-Saclay). Il est ancien élève de l’Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay, agrégé de Biochimie et a fait sa thèse à l’Institut Pasteur. Il a ensuite étudié plusieurs oncogènes et participé à l’identification du nouvel oncogène B-Raf fortement exprimé dans le cerveau, à l’Institut Curie. Il a poursuivi sa recherche pour comprendre le rôle de ces kinases (enzymes) dans les voies de signalisation neuronales dans les conditions physiologiques et pathologiques. Il est reconnu comme spécialiste de cette kinase dans le monde.
LE CENTRE DE RECHERCHE
Ce projet est issu d’une équipe de l’Institut des Neurosciences Paris-Saclay (Neuro-Psi).
