Identification de nouveaux gènes responsables de la maladie de Parkinson

Porteur de projet : Pr Alexis Brice, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris

Titre du projet : « Identification et valorisation de nouveaux gènes responsables de la maladie de Parkinson par la technique performante de séquençage de l’exome combiné à la cartographie par homozygotie »

 Subvention attribuée par la FRC en 2014 : 50 000 €

Projet sélectionné par le Conseil scientifique de France Parkinson

 

Description du projet

Depuis peu d’années, la compréhension des mécanismes physiopathologiques expliquant les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson a connu des avancées importantes. A l’heure actuelle, au moins 10 gènes validés comme causaux dans les formes familiales de la maladie de Parkinson ont été identifiés dont 4 (Parkine, PINK1, DJ-1 et ATP13A2) qui sont plutôt associés à des formes autosomiques récessives (2 parents sains et présence d’au moins 2 enfants atteints dans la fratrie). Cependant ces gènes n’expliquent que 50% des formes récessives et d’autres gènes restent encore à découvrir.

Grâce au réseau français NS-PARK/PDG et diverses collaborations avec des pays méditerranéens dans lesquels la consanguinité est fréquente, l’équipe du Pr Alexis Brice a déjà recruté l’une des plus grandes cohortes de patients atteints de la maladie de Parkinson, de consanguinité connue ou suspectée ou provenant d’un même village isolé. Ce projet d’étude repose sur l’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives de la maladie de Parkinson en combinant plusieurs approches. Les gènes potentiellement intéressants seront validés sur une plus grande cohorte de patients atteints de la maladie de Parkinson, non consanguins et avec un âge de début de la maladie précoce. L’objectif est de rechercher d’autres mutations dans ces gènes, ce qui serait un des arguments de l’implication de ces gènes dans la pathologie, et aussi de réaliser des corrélations génotype/phénotype.

En parallèle, ces chercheurs vont construire des modèles d’inactivation de ces gènes chez des poissons zèbre, qui présentent l’avantage d’avoir 80% de leurs gènes homologues à ceux de l’Homme, une fertilité élevée, un développement externe des embryons permettant leur manipulation aisée, une transparence des embryons permettant l’étude du développement embryonnaire. Ces modèles mutants permettront de regarder s’il existe des phénotypes proches de celui de la pathologie humaine en examinant leur mobilité, s’il y a des modifications morphologiques sévères et si ce phénotype peut redevenir normal en présence de matériel génétique humain normal.

L’identification de nouveaux gènes impliqués dans les formes récessives et précoces de la maladie de Parkinson va non seulement contribuer à améliorer le diagnostic et le conseil génétique des patients et de leurs apparentés, mais va aussi ouvrir de nouvelles perspectives de recherche afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques conduisant à la mort des neurones dopaminergiques dans cette pathologie et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes et encore inexistantes, afin de guérir ou ralentir la progression de la maladie.

 

Le centre de recherche

L’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM), situé sur le site de la Pitié Salpêtrière à Paris, est un centre de recherche qui rassemble près de 600 scientifiques venus de tous les horizons et de tous les pays, pour y mener des recherches de pointe sur les maladies et les traumatismes du système nerveux.

En réunissant en un même lieu malades, médecins et chercheurs, l’objectif est de permettre la mise au point rapide de traitements pour les lésions du système nerveux afin de les appliquer aux patients dans les meilleurs délais.

 

Photo : Inserm/Latron, Patrice

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Qu’est-ce que le phénotype ?

Le phénotype représente l’ensemble des caractéristiques visibles d’un organisme : couleur des cheveux ou des yeux, forme des oreilles ou du nez, taille, groupe sanguin… On considère que le phénotype est en partie l’expression visible du génotype (expression des gènes), mais il peut aussi être fortement influencé par le milieu et l’environnement. Le phénotype peut être observé à différents niveaux : au niveau des molécules (phénotype moléculaire), au niveau des cellules (phénotype cellulaire), au niveau de l’organisme (phénotype macroscopique). En laboratoire, la détermination du phénotype permet d’identifier et de classer les organismes.

Portrait d’Alexis Brice

Le Professeur Alexis Brice est le Directeur Général de l’ICM. Il coordonne le Centre de Référence “maladies rares” de Neurogénétique et l’équipe “Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives” de l’ICM.

Alexis Brice a débuté sa carrière scientifique par une formation clinique en neurologie, qui s’est poursuivi en neurobiologie. Il a étudié les maladies du système nerveux avec les nouveaux outils de la génétique moléculaire. Il a d’abord consacré ses recherches à l’étude des bases génétiques de différentes maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, démences frontotemporales, maladie de Huntington, dégénérescences spinocérébelleuses, etc). Aujourd’hui, l’équipe d’Alexis Brice dissèque les mécanismes qui conduisent à la dégénérescence neuronale au cours de ces maladies et recherche de nouvelles cibles pour leur traitement.

©JP Parienté pour ICM

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