Comprendre les anomalies du développement cérébral chez l’enfant pour mieux les soigner

Publié le : 3 juillet 2017

Pierre GRESSENS – Hôpital Robert Debré – Paris

Titre du projet : « Projet NeuroPups : Application de l’imagerie bi-photonique à l’étude des dynamiques cellulaires in vivo dans des modèles de défaut de développement cérébral »

Équipement financé grâce à l’opération Rotary-Espoir en Tête 2017 et sélectionné par le Conseil Scientifique de la FRC : un système d’imagerie bi-photonique – 180 000 €.

 

Description du projet

L’UMR 1141 « Protection du cerveau en développement » est située à l’hôpital Robert Debré, qui est un des plus grands centres français pour le diagnostic et la prise en charge clinique des défauts de développement cérébral. Les thématiques de recherche développées à l’UMR 1141 sont donc principalement consacrées à une meilleure compréhension des mécanismes responsables de diverses atteintes du développement cérébral, dont les origines sont multiples : 1) des déficits génétiques comme dans certaines microcéphalies, leucodystrophies et anomalies de la puberté ; 2) des atteintes pré- ou péri-natales (infections virales, inflammation systémique liée à la prématurité, hypoxie ou consommation maternelle d’alcool ou de drogue) ; 3) des causes mixtes, incluant troubles de types autistiques et épilepsies. Ce centre de recherche en neuropédiatrie vise le développement d’une recherche de pointe dans l’étude des troubles neurologiques associés aux atteintes du cerveau en développement et dans le domaine du test préclinique de médicaments pédiatriques, l’objectif global étant d’améliorer le devenir neurologique des enfants.

 

Dans ce contexte, ces chercheurs ont développé et continuent à développer des approches expérimentales complémentaires, regroupées sous formes de plateformes technologiques ouvertes, atouts essentiels pour les collaborations entre les équipes de recherche. Afin de renforcer ces plateformes et de permettre une analyse de leurs modèles expérimentaux, reproduisant des anomalies de développement cérébral, ces chercheurs souhaitent acquérir un système d’imagerie bi-photonique. Cette technique d’imagerie permet de visualiser en profondeur la dynamique des processus neuronaux, sur tissus fixés et en temps réel. Elle est devenue indispensable pour comprendre les mécanismes cellulaires associés à des défauts comportementaux, et parvenir ainsi à une caractérisation des défauts neurologiques.

L’extension de l’offre technologique de ce centre avec le microscope bi-photons permettra d’élargir les études à un niveau microstructural, de mieux comprendre les processus impliqués dans les atteintes du cerveau en développement, et par conséquent d’améliorer les stratégies thérapeutiques pour les soigner.

 

Les premiers résultats

Le projet a pour but d’étudier les modèles in vivo qui reproduisent des anomalies du développement cérébral (comme ceux induits par l’inflammation systémique, l’hypoxie, l’épileptogenèse ou des mutations génétiques) afin de mieux comprendre les processus impliqués dans les atteintes du cerveau en développement.

 

Le microscope bi-photonique a été installé fin novembre 2018. Un an après son installation, les chercheurs ont pu prendre en main ce microscope et optimiser les paramètres d’imagerie pour mieux caractériser les anomalies du comportement cellulaire chez leurs modèles expérimentaux. En particulier, ils ont pu  :

• Chez les modèles murins, détecter les cellules microgliales (cellules immunitaires cérébrales) dans des cerveaux entiers de modèles murins transgéniques nouveaux-nés.
• Chez le poisson zèbre, étudier la dynamique des cellules microgliales en temps réel in vivo dans différents modèles génétiques d’épilepsie. Ceci n’est pas possible en microscopie confocale classique après cinq jours de développement, les larves étant trop épaisses au delà de ce stade.

 

Les premières images obtenues avec l’équipement

 

 

 

Les prochaines utilisations

Le microscope bi-photon permettra par la suite :

• Chez le poisson zèbre, d’étudier le comportement dynamique des cellules microgliales dans les différents modèles génétiques d’épilepsie in vivo et les conséquences de la modulation de l’activité de ces cellules comme approche thérapeutique anti-épileptique.
• Chez les modèles murins ou rongeurs :
  • D’étudier comment les cellules microgliales sont mobilisées et leur comportement dans des contextes de neuroinflammation systémique en association, ou pas, à des traitements pharmacologiques préventifs ou curatifs.
  • De mieux caractériser, au cours du développement cérébral et dans les cerveaux de nouveau-nés, la dynamique des divisions cellulaires et leurs anomalies dans le contexte des mutations étudiées, en autres, la synaptogenèse (création de connexions entre les neurones) et la maturation des cellules gliales (cellules de soutien aux neurones).

 

 

Le centre de recherche

L’UMR 1141 est une unité mixte de recherche (Université Paris Diderot, Inserm, CNRS, AP-HP), installée au sein de l’Hôpital Robert-Debré. Elle bénéficie d’un environnement de travail optimal pour favoriser en permanence les échanges entre les patients, le corps médical et les chercheurs.

Les équipes de ce laboratoire de neurosciences travaillent sur la compréhension des mécanismes qui altèrent le fonctionnement du cerveau en développement, depuis le fœtus jusqu’à l’adolescent, que les origines des dysfonctionnements soient génétiques ou acquises (comme suite à une infection ou à un traumatisme physique par exemple), et que les maladies soient fréquentes ou ne touchent qu’un petit nombre de patients (maladies rares).

 

Ce laboratoire développe tous les aspects de la recherche depuis l’identification de la maladie, ses mécanismes au niveau cellulaire, ses conséquences sur le fonctionnement du cerveau jusqu’à la mise en place de nouveaux traitements, à travers quatre thèmes majeurs : les lésions cérébrales du nouveau-né, les maladies mitochondriales, l’excitabilité des neurones, et les anomalies génétiques du développement cérébral.

 

Photo : © Inserm/Delapierre, Patrick, Pierre Gressens

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