Production de nouveaux neurones dans un modèle de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)
Mise à jour de la page : le 04/05/2021
Porteur du projet : Caroline ROUAUX – Université de Strasbourg
Titre du projet : « Régénération des neurones moteurs corticospinaux dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique, par programmation des cellules souches neurales de la zone sous-ventriculaire. »
Subvention attribuée par la FRC en 2018 : 34 000 €
Descriptif du projet
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la plus fréquente des maladies neurodégénératives des neurones moteurs chez l’adulte, entraînant une paralysie et le décès. Malgré d’intenses efforts de recherche, aucun traitement curatif n’est disponible.
D’un point de vue cellulaire, la SLA se caractérise par la dégénérescence de deux populations neuronales : les neurones moteurs cortico-spinaux (NMCS ou neurones moteurs supérieurs), situés dans le cortex cérébral, et les motoneurones spinaux (MNS ou motoneurones inférieurs), situés dans le tronc cérébral et la moelle épinière. Cependant, les recherches précliniques se sont essentiellement concentrées sur les motoneurones inférieurs, en omettant l’autre population neuronale impliquées (les motoneurones supérieurs). Pourtant, de récentes études menées chez les patients suggèrent un rôle important des neurones moteurs supérieurs dans la maladie. Le projet mené par l’équipe de Caroline Rouaux vise à se pencher sur le rôle de ces derniers. De plus, comme pour d’autres maladies neurodégénératives, la SLA est diagnostiquée seulement lorsqu’une grande proportion de neurones a déjà dégénéré. Ainsi, en parallèle des stratégies thérapeutiques visant à empêcher la mort des neurones et à permettre la survie des neurones restants, d’autres stratégies (stratégies régénératives) visant à remplacer les neurones perdus sont particulièrement pertinentes. Cela pourrait permettre de restaurer les fonctions neuronales endommagées.
Dans ce projet, les chercheurs vont tester pour la première fois, chez le modèle murin, une stratégie thérapeutique consistant à générer de nouveaux motoneurones supérieurs au sein de cerveaux de souris modèles de la SLA. Ce projet permettra de déterminer si la formation de ces nouveaux neurones aurait un effet sur les symptômes et la progression de la maladie. Outre la SLA, la dégénérescence des Neurones Moteurs Supérieurs est également retrouvée dans deux maladies neurodégénératives principalement d’origine génétique qui affectent de jeunes patients (la paraplégie spastique héréditaire et la sclérose latérale primaire).
Les résultats de ce projet permettront à terme de déterminer les effets de cette piste thérapeutique pour la Sclérose Latérale Amyotrophique, dans un modèle murin, et permettront également, d’évaluer un intérêt potentiel de ce type d’interventions thérapeutiques dans le traitement de la Sclérose Latérale Primaire et de la Paraplégie Spastique Héréditaire, et plus largement des maladies neurodégénératives.
Les avancées du projet
Les premiers travaux lancés ont permis de faire le tour des outils proposés dans la littérature et de définir la meilleure voie de remplacement des neurones perdus en conditions neurodégénératives.
Schéma du projet proposé : régénérer les neurones corticospinaux de souris modélisant la SLA par des approches de reprogrammation ou de transplantation. Les schémas représentent des coupes longitudinales de cerveaux de souris (c’est à dire, vus de côté).
L’équipe a tout d’abord testé une première approche virale visant à induire la spécification de neurones cortico-spinaux à partir de cellules souches neurales adultes présentes dans la zone sous-ventriculaire du cerveau de souris sauvages. Malheureusement, cette approche n’a pas permis de cibler sélectivement les cellules souches neurales de la zone sous-ventriculaire (celles de l’hippocampe étaient également systématiquement ciblées également), et l’analyse des tissus n’a pas permis de constater la génération de neurones d’intérêts au niveau de la zone sous-ventriculaire ou du cortex cérébral.
Une seconde approche a donc été développée par les chercheurs, inspirée des travaux des équipes de Magdalena Götz et Mark Iüberner (Falkner et al., Nature 2016) qui ont monté qu’en conditions de mort neuronale sélective, la transplantation de neurones embryonnaires dans le cerveau lésé permettait le remplacement sélectif des neurones perdus par les jeunes neurones transplantés. L’équipe teste donc actuellement l’effet de la transplantation de neurones corticaux embryonnaires au sein du cerveau de souris sauvages ou développant une SLA afin de déterminer s’ils seraient à même de remplacer sélectivement des neurones cortico-spinaux perdus au sein du cerveau de souris modélisant la SLA.
Photographie de neurones corticospinaux présents dans le cortex moteur d’une souris sauvage, visualisés par le marqueur FluoroGold.
Ce projet n’est pas encore finalisé, notamment à cause de la pandémie de Covid-19 qui a fortement impacté l’avancée des travaux durant le premier trimestre 2020. Depuis, il a pu redémarrer et les chercheurs ont maintenant suffisamment d’individus pour lancer les expériences de transplantation.
Photo : © Inserm/Patrice Latron
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Témoignage
« Nous espérons que ces travaux auront un impact non seulement dans le domaine de recherche sur la SLA, mais également plus largement sur l’ensemble des maladies neurodégénératives. En effet, quelle que soit la population neuronale affectée, ces maladies ont en commun que l’apparition des symptômes, et l’établissement du diagnostic qui en découle n’ont lieu que lorsqu’un grand nombre de neurones a déjà dégénéré. En parallèle des approches visant à bloquer la mort neuronale et maintenir les fonctions des neurones restants, les approches régénératives pourraient permettre de restaurer les fonctions neuronales perdues. »
Caroline Rouaux est chercheuse à l’Inserm (Chargée de Recherche, U1118, Strasbourg).
Ses recherches sont dédiées à l’étude des mécanismes de neurodégénérescence et de régénération neuronale dans le contexte de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
"Plasticité et réparation : réparer le cerveau et/ou la moelle épinière"
> Voir tous les projets financés par a FRC en 2018 sur ce thème
A savoir
Le remplacement de populations neuronales d’intérêt thérapeutique, au sein du cerveau malade est d’emblée particulièrement complexe pour plusieurs raisons :
- la difficulté à générer sélectivement un type neuronal (il en existe des dizaines),
- la très grande fragilité de ces cellules (en comparaison avec les cellules sanguines, ou les cellules de la peau par exemple),
- la difficulté d’accès aux régions lésées (au sein du cerveau ou de la moelle épinière, c’est-à-dire dans le crâne ou la colonne vertébrale).
Ces approches nécessitent d’être testées en premier lieu sur un modèle de rongeur.
