Les conséquences d’une neuroinflammation sur les cellules non-neuronales du cerveau
Mise à jour de la page : le 22/12/2022
Porteur du projet : Valérie MEZGER – Unité Epigénétique et destin cellulaire (UMR 7216-Université de Paris)
Titre du projet : Voies de réponse au stress : cibles thérapeutiques des pathologies du neurodéveloppement d’origine environnementale
Le projet est soutenu par la Fondation ARSEP et l’expertise scientifique assurée par le Conseil Scientifique de la FRC.
Montant : 75 000€
« Tout d’abord un grand merci. Votre soutien a été décisif pour ce projet. […] Ce financement a été crucial pour nous. Sans lui, nous n’aurions pu lancer cette étude ambitieuse. Nous avons tous les éléments pour dire que les résultats actuels vont dans le sens de nos hypothèses et sont très prometteurs. Nous sommes à présent dans les meilleures conditions pour tirer un parti optimisé des données que nous avons générées grâce à ce financement et aller de manière beaucoup plus robuste vers l’étude pharmacologique pilote ». – Valérie Mezger
Description du projet
Les agressions environnementales prénatales sont à l’origine de troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques qui, malgré leur diversité, partagent des mécanismes pathologiques. La dérégulation des voies de réponse au stress représente l’un des mécanismes communs les plus proéminents ; ces voies constituent donc des cibles thérapeutiques. Parmi les agressions, la neuroinflammation (par exemple induite par des infections au cours de la grossesse) est une cause majeure de troubles, dont les troubles du spectre autistique, et s’accompagne d’atteintes de la substance blanche. Celles-ci sont dues à l’arrêt de la maturation de précurseurs d’oligodendrocytes (cellules dont la principale fonction est la formation de la gaine de myéline). Des travaux précédemment obtenus par l’équipe de Valérie Mezger ont montré que les voies de réponses au stress seraient fortement impliquées dans l’arrêt de la différenciation de ces cellules.
L’objectif principal du projet proposé est d’identifier les sous-populations les plus vulnérables parmi les précurseurs d’oligodendrocytes, et de disséquer les mécanismes précis des voies de réponse au stress, impliquées dans le blocage de ces cellules. Pour cela, des analyses de l’expression des gènes et de l’épigénétique seront réalisées chez un modèle murin en condition normale ou suite à une inflammation. Cela permettra d’identifier les types de cellules les plus sensibles et de connaitre les modifications qui y surviennent.
Les résultats permettront d’identifier des cibles cellulaires et moléculaires spécifiques pour le test de futures stratégies thérapeutiques.
Les premiers résultats
Les premières analyses de l’équipe ont permis d’identifier une quinzaine de sous-populations parmi les précurseurs d’oligodendrocytes. Les chercheurs ont également confirmé leur hypothèse de départ : ils ont pu observer une activité perturbée des voies de réponse au stress dans leurs analyses à l’échelle de la cellule unique et ont décelé l’existence de cellules dans lesquelles cette perturbation est exacerbée. Ils vont dorénavant poursuivre leurs analyses pour mieux caractériser la variabilité cellulaire au sein de la population des oligodendrocytes et optimiser l’identification de la (des) sous-populations les plus vulnérables. Dans leur article publié sur le sujet (voir ci-dessous), ils ont également établi une cartographie à l’échelle du génome des effets de la neuroinflammation sur les précurseurs d’oligodendrocytes, en montrant que leur destin cellulaire était globalement et profondément altéré. Ils ont également pu confirmer que cette population cellulaire est capable de synthétiser des molécules proinflammatoires.
Les publications
Ces résultats ont mené à la publication d’un premier article accepté dans le journal Cell Death & Disease: Epigenetic priming of immune/inflammatory pathways activation and abnormal activity of the cell cycle pathway in a perinatal model of white matter injury. Schang et al., Cell Death & Disease (2022).
Le centre de recherche
Le DHU PROTECT se tient au sein de l’Hôpital Robert Debré, hôpital pédiatrique, dont la vocation est la prise en charge des enfants, des adolescents et des futures mères. Le but du DHU Protect est de promouvoir le développement de stratégies thérapeutiques pour un grand nombre de troubles du développement cérébral, en s’appuyant sur l’expertise multidisciplinaire des partenaires, qui s’étend de la recherche fondamentale aux soins des patients.
Valérie Mezger est depuis 2019 directrice de l’Unité Epigénétique et Destin Cellulaire (CNRS, Université de Paris), unité qu’elle a co-dirigée et fondée en 2009. Son équipe s’intéresse aux rôles des réponses au stress prénatal dans le cerveau et des mécanismes épigénétiques* et de leur impact dans des maladies neurodéveloppementales. Elle utilise des modèles de souris et de cellules de patients couplés à des approches bioinformatique. Ce projet sera mené au sein du DHU PROTECT par une collaboration de longue date avec le groupe de Pierre Gressens (Inserm, NeuroDiderot).
*épigénétique : modifications réversibles régulant l’expression des gènes sans changer la séquence de l’ADN.
Projet financé par la Fondation ARSEP
Créée en 1969, l’ARSEP est une fondation qui contribue à la prévention et au traitement de la Sclérose en Plaques (SEP) par la recherche, l’enseignement et l’information auprès du public et des personnes atteintes par cette maladie du cerveau. Elle est une des principales associations à l’origine de la création de la FRC, en 2000.
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