Des ultrasons focalisés pour ouvrir la barrière cérébrale et permettre aux thérapies d’atteindre le cerveau
Mise à jour de la page : le 30/11/2022
Porteur du projet : Emmanuel BARBIER – UMS IRMaGe, CHU Grenoble Alpes
Titre du projet : Développement d’applications thérapeutiques via l’ouverture de la barrière hématoencéphalique par ultrasons focalisés
Equipement financé grâce à l’opération Rotary-Espoir en Tête 2020 et sélectionné par le Conseil Scientifique de la FRC : un équipement d’ultrasons focalisés (Focus Ultrasons System) pour un montant de 184 000 €
« L’obtention du prix Espoir en Tête a joué 3 rôles :
- Acquérir un équipement utile pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cet équipement est unique à Grenoble et en région Rhône-Alpes.
- Apporter de la reconnaissance à la plateforme IRMaGe : la plateforme et ses personnels ont été fiers d’être ainsi primés par le comité scientifique de la FRC qui attribue le prix Rotary – Espoir en Tête.
- Permettre d’échanger avec les rotariens : au moment de la remise des prix mais également ensuite avec le Rotary d’Autun où nous sommes intervenus deux fois, en début d’une séance de cinéma pour la FRC. Ces échanges participent à notre mission d’informer le public des travaux de recherche que nous menons. Les rotariens forment un public particulièrement ouvert et intéressé. »
-Témoignage d’Emmanuel Barbier
Description de l’équipement
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physiologique qui isole le cerveau de la circulation sanguine, le protégeant des substances indésirables potentiellement toxiques qui pourraient y pénétrer. Cependant, cette barrière est aussi l’obstacle majeur qui empêche les médicaments d’atteindre le cerveau, ce qui rend actuellement très difficile le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les pathologies neurologiques et psychiatriques. Récemment, il a été démontré que la concentration d’ultrasons (FUS) appliqués en présence de microbulles de gaz intravasculaires, un agent de contraste couramment utilisé en échographie, peuvent être utilisés pour provoquer une ouverture transitoire et focale de la BHE. Cette technique ouvre de nouvelles pistes cliniques prometteuses.
Actuellement, la plateforme IRMaGe de Grenoble possède un prototype FUS mais celui-ci peut seulement réaliser des ouvertures globales de la BHE (et non focaliser les ultrasons dans de petites régions du cerveau), et il ne permet pas de contrôle par imagerie par résonnance magnétique (IRM). L’acquisition d’un équipement d’ultrasons focalisés (FUS), capable de réaliser des ouvertures de la barrière hémato-encéphalique transitoires (quelques heures), réversibles et parfaitement localisées dans le cerveau à travers un contrôle temps réel par IRM est donc d’un atout essentiel pour les équipes de recherche du site. Dédié au petit animal, il sera installé à l’intérieur d’une IRM existante, elle-même dédiée au petit animal, au sein de la plateforme d’imagerie IRMaGe de Grenoble. Cette combinaison d’équipements permettra d’utiliser l’IRM pour guider (localisation de la région cérébrale) et contrôler (validation de l’ouverture de la BHE) en temps réel l’envoi d’ultrasons. A savoir que seuls 2 équipements précliniques de ce type sont disponibles en France (et aucun à Grenoble).
Cet équipement contribuera ainsi à accélérer le développement des programmes de recherche sur la physiologie neurovasculaire et l’administration de médicaments. Cette technologie sera également accessible à toute la communauté scientifique, comme le reste de la plateforme IRMaGe. Quatre équipes en France (2 équipes à Grenoble, 1 équipe à Montpellier et 1 équipe à Orléans) l’utiliseront en priorité pour développer des programmes de recherche complémentaires en collaboration avec le coordinateur de cette demande. Elles étudieront notamment :
- L’impact des ouvertures de la BHE sur la neuroinflammation et les potentielles séquelles neurologiques à long terme. Plus précisément, l’impact d’une seule ouverture de la BHE (condition d’une intervention thérapeutique), et l’impact d’ouvertures répétées, ce qui pourrait correspondre à des situations de traumatismes répétés (joueurs de rugby), de crises épileptiques répétées, ou de thérapies répétées (chimiothérapie) : équipe de Nicola Marchi (Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier)
- Trois types de médicaments potentiels : des nanoparticules, des cellules et des gènes. L’équipe d’Hélène Elleaume (Institut des Neurosciences de Grenoble) testera une approche originale de radiothérapie photodynamique à l’aide de nanoparticules, dans le cadre de gliomes (tumeurs cérébrales). L’équipe d’Emmanuel Barbier (Institut des Neurosciences de Grenoble) évaluera l’apport d’une ouverture de BHE avant l’injection intraveineuse de cellules souches. Ceci a déjà démontré des effets thérapeutiques contre les AVC, mais très peu de cellules atteignaient leur cible en cas de BHE intacte. Enfin, l’équipe de Chantal Pichon (Centre de Biophysique Moléculaire d’Orléans) s’intéressera à réaliser un transfert de gène dans les neurones, à l’aide de microbulles porteuses d’ADN, dans le cadre de maladies monogéniques comme le syndrome de l’X fragile.
L’obtention de résultats sur d’éventuelles séquelles inflammatoires et neurologiques après l’ouverture de la BHE par la technologie FUS (1er projet) est fondamentale pour ces 3 autres projets, dans le but d’éviter les effets délétères lors de l’utilisation du FUS.
L’équipement
Photographie de l’équipement qui a été mis en service en avril 2021, avec un chercheur installant le système pour une expérience combinée FUS/IRM
Les premières expériences menées avec l’équipement
L’équipement est actuellement régulièrement utilisé par 5 laboratoires différents, 3 de Grenoble mais aussi 1 de Bordeaux et 1 d’Orléans. Un doctorant réalise notamment son projet de thèse avec ce matériel.
Des ouvertures de la barrière hémato-encéphalique (BHE) de manière ponctuelle sur le cerveau de rats ont été réalisées pour étudier l’effet des ultrasons focalisés couplés aux microbulles porteuses d’ADN, ce qui aura pour but de transférer un gène sain dans les neurones, pour pallier un gène affecté. Les chercheurs ont également validé une première preuve de concept chez la souris de l’utilisation de l’équipement pour réaliser un guidage fin de la zone d’ouverture de la BHE. En parallèle, plusieurs étapes de validation de paramètres chez des souris saines ont été effectuées pour transférer un vecteur viral contenant une protéine fluorescente sur une large partie du cerveau.
Les résultats obtenus sont pour le moment préliminaires mais très encourageants. Les chercheurs vont notamment consolider ce qu’ils ont obtenu sur l’étude des conséquences de l’application d’ultrasons focalisés et sur l’étude du transfert de gènes ciblé dans le cerveau pour publier ces premiers résultats.
Portrait du porteur de projet
Emmanuel Barbier est directeur de recherche Inserm, spécialisé en neuroimagerie. Après un postdoctorat aux National Institutes of Health (USA), il dirige depuis 2011 l’équipe « Neuroimagerie Fonctionnelle et Perfusion Cérébrale » à l’Institut des Neurosciences de Grenoble, qui travaille sur le développement et l’évaluation de nouvelles méthodes d’acquisition et d’analyse d’images IRM. Les développements méthodologiques réalisés portent notamment sur la caractérisation de la perfusion et de la connectivité cérébrale, sur l’obtention de biomarqueurs d’imagerie innovant et sur les développements thérapeutiques guidés par imagerie. Il est également directeur adjoint de l’unité de service « IRMaGe », plateforme grenobloise translationnelle dédiée notamment à l’exploration du cerveau.
Centre de recherche
L’Unité Mixte de Service IRMaGe regroupe la plateforme IRM de Grenoble (qui comprend 2 IRM cliniques classiques et 3 IRM dédiés au petit animal) et le plateau technique de neurophysiologie (qui comporte des équipements d’électroencéphalographie, de stimulation magnétique transcrânienne et de spectroscopie proche infra-rouge). Membre de l’infrastructure nationale « France Life Imaging », cette plateforme est au service de la recherche fondamentale et clinique et accueille de nombreux projets de recherche chez l’Homme et le petit animal. Historiquement, les projets en neurosciences (en lien avec les laboratoires de recherche du site grenoblois) et en neurologie (en lien avec le CHU) sont les plus nombreux mais IRMaGe souhaite poursuivre l’accueil de projets sur d’autres thématiques et organes (cancérologie, cardiologie…).
