Nouvelle cible thérapeutique pour traiter la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA)
La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative conduisant à la mort sélective des motoneurones (cellules nerveuses qui sont directement connectées à un muscle et commandent sa contraction). Les symptômes de cette maladie sont associés à une faiblesse musculaire et à une paralysie. Environ 10 % des patients atteints ont une histoire familiale de la maladie. La forme familiale de la SLA (SLAF) a été identifiée par des mutations dans plusieurs gènes, dont le gène FUS (Translocated in Liposarcome – TLS).
Chez les patients atteints de SLAF, les chercheurs ont en effet observé plus de 50 mutations dans le gène FUS. Certaines protéines mutantes de FUS forment des agrégations de protéines qui se déplacent du noyau vers le cytoplasme. Cette séquestration de FUS est considérée comme un signal potentiel pour l’initiation de la dégénérescence des motoneurones.
La découverte faite au sein d’une collaboration internationale entre le laboratoire de recherche Inserm de Strasbourg en France (Luc Dupuis) et les universités de Muenster en Allemagne et de Californie aux Etats-Unis concerne des SLAF. L’expérimentation consistait à développer deux modèles expérimentaux : l’un totalement dépourvu de FUS, et l’autre dans lequel cette protéine FUS est concentrée dans le cytoplasme des cellules, comme c’est le cas dans les formes de SLAF. Seul le second groupe présentait un déficit en motoneurones, attestant d’une dégénérescence précoce de ces cellules.
Ces résultats montrent clairement que c’est bien l’accumulation de la protéine FUS dans le cytoplasme des motoneurones qui est responsable de la neurodégénération caractéristique de la SLA. Par conséquent, l’idée est de corriger les défauts observés en court-circuitant l’action de FUS ou en inhibant son activité dans le cytoplasme. Des équipes de chercheurs sont en train de cribler des banques de molécules sur des cellules, pour tenter d’apporter une première solution aux patients.
Rédaction : Nathalie SELLIER, spécialiste veille scientifique
Publication : FRC
Source : « Toxic gain of function from mutant FUS protein is crucial to trigger cell autonomous motor neuron loss. » J. Scekic-Zahirovic et al. EMBO J, 2016 May 17, 35(10) p. 1077.
LUC DUPUIS
Financé par la FRC en 2015, dans le cadre de l’appel à projets «Cerveau et inflammation», Luc Dupuis travaille depuis plus de vingt ans sur la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), aussi appelée maladie de Charcot. Située à la faculté de médecine de Strasbourg, son équipe est à l’origine de plusieurs découvertes qui permettent d’envisager des approches thérapeutiques pour tenter de ralentir, voire de stopper, la progression de cette maladie neurodégénérative.
Motoneurone issu de cellules iPS (cellules pluripotentes induites, obtenues par reprogrammation génétique) générées à partir de patients atteints de la SLA.
