Caractérisation de mutations d’un même gène entraînant des troubles moteurs et intellectuels variés
Porteur du projet : Julie PERROY – Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
Titre du projet : Méthode scientifique multi-échelle d’analyse des conséquences fonctionnelles de mutations de GRIN, des mécanismes biologiques aux maladies du cerveau
Montant : 79 600 €
En résumé
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central et agit en se fixant sur ses récepteurs. Un de ses récepteurs, le récepteur NMDA, est essentiel au développement neuronal, à l’apprentissage, la mémoire et aux fonctions cognitives supérieures. En conséquence, les mutations des gènes qui produisent ce récepteur génèrent des combinaisons de troubles physiques et intellectuels variés. Le projet du Dr. Julie Perroy vise mieux comprendre les dysfonctionnements engendrés par les mutations génétiques du récepteur NMDA, et proposer des solutions thérapeutiques pour restaurer sa fonction. Ce projet permettra de mieux comprendre comment la mutation d’un même gène mène à de nombreux troubles cérébraux afin de proposer des thérapies adaptée à chaque patient.
Descriptif du projet
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Pour agir et « activer » les neurones, le glutamate se fixe sur ses récepteurs. Un de ses récepteurs est nommé récepteur NMDA, qui est composé de plusieurs sous-unités.
Le récepteur NMDA, est essentiel au développement neuronal, l’apprentissage, la mémoire et les fonctions cognitives supérieures. En conséquence, des mutations des gènes GRIN qui permettent de produire ces récepteurs, génèrent des combinaisons de troubles physiques et intellectuels, regroupés sous le nom de « troubles GRIN » : épilepsie, déficience intellectuelle, autisme, troubles du comportement, hypotonie et troubles du mouvement. Chaque patient a sa propre mutation GRIN et sa propre combinaison de troubles. Même si toutes ces mutations affectent le même récepteur, il est impossible de savoir, a priori, quelles seront les déficiences mécanistiques et les pathologies associées à une mutation, ni comment le patient doit être traité. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif pour ces troubles dévastateurs.
Ce projet vise à développer une méthode de caractérisation systématique et complète des dysfonctionnements engendrés par des mutations génétiques des gènes du récepteur NMDA, et proposer des solutions thérapeutiques pour restaurer sa fonction. Pour cela, les chercheurs vont d’abord mesurer l’expression totale et membranaire des sous-unités du récepteur NMDA, c’est-à-dire qu’ils vont quantifier l’ARN, le produit des gènes qui donnent ces sous-unités. L’étude de l’association des sous-unités en complexe fonctionnel permettra ensuite de caractériser les conséquences d’une mutation, dans un modèle ne disposant pas naturellement du gène et dans des neurones dérivés de cellules souches de patients. Puis les modèles murins transgéniques révèleront l’ensemble des caractères comportementaux observables (phénotype comportemental) et l’activité cérébrale associés à la mutation. Les chercheurs proposeront pour finir le repositionnement de médicaments pour rétablir les fonctions du récepteur.
Ce projet permettra une caractérisation fine et la restauration des fonctions d’un mutant du gène GRIN. La méthode sera ensuite étendue à d’autres mutations pour prédire les conséquences de nouveaux variants et proposer des thérapies adaptées à chaque patient.
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Ce projet sera mené par des équipes nationales et internationales, des généticiens et spécialistes du développement clinique : les équipes de Julie Perroy et d’Etienne Audinat (IGF Montpellier), l’équipe de Dorota Hoffman-Zacharska (Institute of Mother and Child, Warsaw, Pologne), l’équipe de Johannes Lemke (Institute of Human Genetics, Leipzig, Allemagne) et l’équipe d’Amy Ramsey (Department of Pharmacology & Toxicology, University of Toronto, Canada).
Photos : Julie Perroy, Inserm
LA CHERCHEUSE
Neurophysiologiste de formation, avec une forte appétence pour la biologie moléculaire et cellulaire, Julie Perroy a obtenu son doctorat en 2001 à l’Université de Montpellier. Après un post-doctorat à l’Université de Montréal au Canada, elle est nommée chargée de recherche au CNRS en 2004, puis directrice de recherche depuis 2012. Julie Perroy anime une équipe de recherche qui propose des développements biophysiques pour imager, avec une résolution subcellulaire et en temps réel, la dynamique des interactions protéine-protéine et la signalisation neuronale impliquées dans la transmission synaptique, l’excitabilité et la plasticité neuronale. Son équipe essaie également de comprendre comment des mutations génétiques engendrant des dysfonctionnements des récepteurs peuvent générer des désordres neurologiques et maladies psychiatriques.
LE CENTRE DE RECHERCHE
Ce projet est issu d’une équipe de l’Institut de Génomique Fonctionnelle.
