Caractériser une perturbation de la réponse au stress impliquée dans les troubles du neurodéveloppement
Porteur du projet : Aurélie de Thonel – UMR7216 « Épigénétique et destin cellulaire » (Paris)
Titre du projet : Dérégulation de la voie de réponse au stress dépendante des facteurs HSF dans les maladies neurodéveloppementales : un nouvel axe à potentiel thérapeutique
Montant du projet financé sur l’appel à projets FRC 2024 : 79 000€
« Je souhaite remercier chaleureusement les membres du comité scientifique qui ont sélectionné notre
projet, ainsi que tous les patients et les personnes qui les accompagnent, pour leur soutien et leur
générosité, qui sont notre véritable moteur dans cette recherche.» – Aurélie de Thonel
En résumé
Les troubles du neurodéveloppement, qui touchent environ 15 % des enfants, entraînent des handicaps durables en raison d’un développement cérébral anormal. Les chercheurs ont pour objectif de mieux comprendre une caractéristique commune à ces troubles : la perturbation de la réponse des cellules au stress. Les protéines appelées « facteurs de choc thermique » jouent un rôle clé dans cette réponse, mais dysfonctionne dans ces troubles perturbant ainsi le développement cérébral. L’équipe de recherche étudieront contribution spécifique de ces protéines dans ces maladies. Les résultats du projets permettront d’identifier des molécules au potentiel thérapeutique pour les troubles du neurodéveloppement et leurs symptômes, mais aussi de développer des outils pour diagnostiquer et suivre l’évolution de ces troubles .
Descriptif du projet
Les troubles du neurodéveloppement touchent environ 15% des enfants et se traduisent par un développement défectueux du cerveau qui engendrent des handicaps à vie. La grande variabilité clinique des patients affectés compromet le diagnostic et les solutions thérapeutiques. Ce projet vise à étudier une caractéristique commune à ces troubles : la perturbation des mécanismes de réponse au stress cellulaire[1]. Ce dysfonctionnement pourrait se traduire par plusieurs symptômes cognitifs, comportementaux et moteurs. Mieux le comprendre pourrait aider à mieux traiter ces pathologies.
Les acteurs de la réponse au stress, appelés « facteurs de choc thermique ou HSF » sont une famille de protéines produites en conditions de stress. Elles ont un double rôle: d’une part, elles répondent aux signaux de stress en induisant « les protéines chaperonnes ou HSP », capables de restructurer d’autres protéines endommagées par le stress, et d’autre part, elles contribuent au développement cérébral en régulant des gènes utiles au neurodéveloppement. Cependant, lors d’un stress prénatal, les facteurs de choc thermique privilégient la protection des cellules neurales, au détriment de leur fonction « développementale ».
Dans les troubles du neurodéveloppement, l’activité des acteurs de la réponse au stress est fortement perturbée, affectant le bon développement du cerveau. Les chercheurs cherchent donc à comprendre leur contribution spécifique dans ces maladies. Pour cela, ils utiliseront deux modèles cellulaires de troubles neurodéveloppementaux d’origine génétique, le syndrome de Rubinstein-Taybi et un syndrome assimilé à celui d’Angelman. Ces modèles sont caractérisés par une dérégulation, respectivement indirecte et directe de l’action des facteurs de choc thermique.
Grâce à des techniques de pointe qui analysent les cellules une par une, les gènes et les processus biologiques influencés par les facteurs de choc thermique dans ces deux modèles seront identifiés. Les gènes identifiés serviront de « cibles » pour tester des molécules capables de corriger les anomalies observées par la dérégulation des acteurs du stress. En parallèle, les chercheurs détermineront si les protéines chaperonnes ou HSP, libérées à l’extérieur des cellules, peuvent être utilisées comme indicateurs d’une dérégulation des mécanismes dépendants des facteurs de choc thermique pour diagnostiquer ou suivre l’évolution les troubles neurodéveloppementaux.
Les résultats de ce projet pourraient non seulement permettre de trouver des traitements pour les troubles du neurodéveloppement et leurs symptômes, mais aussi de développer des outils pour diagnostiquer et suivre l’évolution de ces troubles .
(1) Le stress cellulaire : Se produit lorsque les cellules sont confrontées à des conditions difficiles qui perturbent leur fonctionnement normal. Quand cela arrive, la cellule met en place des mécanismes pour se protéger. Elle produit des protéines appelées facteurs de choc thermique, qui aident à réparer les dommages et à maintenir l’équilibre interne.
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Ce projet sera effectué en collaboration entre l’équipe d’Aurélie de Thonel, spécialiste des liens entre le développement du cerveau et le stress environnemental et l’équipe de J. Gobbo (« Unité de phase précoce », Dijon) qui apportera son expertise méthodologique et d’analyse sur la 2ème partie du projet, les biomarqueurs en milieu extracellulaire.
Aurélie de Thonel a effectué des études de Pharmacie, obtenant sa thèse en 2001, puis une thèse en
Biologie Moléculaire et Cellulaire à l’Université Paul-Sabatier de Toulouse. Elle a poursuivit ses études par deux postdocs en Finlande et à Dijon. Elle a participé à un brevet en 2011 (BIO11024). Depuis son recrutement à l’INSERM en 2011, elle a rejoint l’équipe du Dr.V.Mezger (Univ- Paris-Cité) et a passé son HDR (2015). Elle étudie actuellement le rôle de la réponse au stress dans les maladies neurodéveloppementales, utilisant des modèles neuraux en 2D-3D dérivés de cellules de patients, dans une perspective à la fois thérapeutique et diagnostique.
Le centre de recherche
Ce projet est issu d’une équipe de l’unité « Épigénétique et destin cellulaire » (Paris)
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