Etude d’un nouveau mécanisme de toxicité commun à plusieurs maladies neurodégénératives
Porteur du projet : Nicolas Charlet-Berguerand – Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (Illkirch)
Titre du projet : La traduction d’expansions de répétitions d’ADN comme mécanisme de toxicité commun aux maladies neurodégénératives à microsatellites
Montant : 80 000 €
«Les maladies génétiques neurodégénératives […] la Sclérose Latérale Amyotrophique et les Démences Fronto-Temporales associées à la mutation C9ORF72, l’ataxie SpinoCérébelleuse 36, le syndrome d’Ataxie et de Tremblement Associé à l’X Fragile […] sont trop rares pour être la priorité de grands groupes pharmaceutiques ou de grands programmes de recherche Nationaux ou Européens. Toutefois, grâce au financement et l’intérêt de la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, nous avons maintenant l’espoir de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques à l‘origine de ces maladies, permettant ainsi de mieux les comprendre, mieux les diagnostiquer mais surtout identifier des cibles thérapeutiques. » – Nicolas Charlet-Berguerand
En résumé
Des mutations génétiques particulières (des expansions de petits éléments d’ADN répétés) peuvent conduire à de nombreuses maladies neurodégénératives (Sclérose latérale amytrophique, démences fronto-temporale, ataxie spinocérébelleuse…). Les résultats préliminaires de l’équipe du Dr. Charlet-Berguerand montre que ces maladies pourraient être toutes reliées par un mécanisme commun : les mutations génétiques à l’origine de ces maladies donneraient de nouvelles protéines toxiques. Ce projet a pour but de confirmer et mieux caractériser ce mécanisme commun d’ordre génétique afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques communes.
Descriptif du projet
Les séquences d’ADN sont composées de nucléotides qui sont des éléments constitutifs de l’information génétique. Il existe dans l’ADN, 4 types de nucléotides : l’adénine (A), la thymine (T), la cytosine (C) et la guanine (G). Les séquences microsatellites sont de petits éléments d’ADN répétées de multiples fois dans le génome. Des expansions anormales de ces microsatellites peuvent conduire à plus de 50 maladies neurologiques. Ainsi, des répétitions des nucléotides GGGGCC dans le gène C9ORF72 sont responsables de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et de Démences FrontoTemporales (DFT), des répétitions des nucléotides GGGCCT dans le gène NOP56 sont responsables de l’ataxie SpinoCérébelleuse 36 et des répétitions des nucléotides GGC sont responsables des pathologies neurodégénératives rares comme le syndrome d’Ataxie et de Tremblement Associé à l’X Fragile, la maladie des Inclusions Intranucléaires Neuronales et les Myopathies Oculo-Pharyngale associée à une leuco-encéphalopathie. Toutefois, les mécanismes à l’origine de ces pathologies sont mal connus. De plus, il n’existe pas de traitement à ces maladies.
Les résultats préliminaires de l’équipe montrent que ces mutations génétiques sont toutes traduites en de nouvelles protéines toxiques. Ces résultats suggèrent que ces maladies, considérées comme indépendantes, pourraient être toutes reliées par un mécanisme de toxicité commun.
L’objectif du projet est d’étudier ce mécanisme, notamment en établissant des modèles de ces maladies pour confirmer les premiers résultats obtenus. Les chercheurs développeront notamment des anticorps, des protéines qui « détecteront » ces nouvelles protéines toxiques. Cela les aidera à mieux comprendre les signes de ces maladies (ou biomarqueurs) en examinant les tissus.
Ce projet permettra ainsi de définir un nouveau mécanisme de pathogénicité chez l’homme, mais aussi d’identifier des cibles communes et donc des stratégies thérapeutiques pour ces maladies dévastatrices.
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Le groupe de Nicolas Charlet-Berguerand, expert dans les mécanismes moléculaires et les modèles murins des maladies d’expansions répétées, sera assisté du groupe d’Edor Kabashi de l’Institut Imagine (Paris), expert reconnu dans la neurodégénérescence utilisant le poisson zèbre comme modèle animal.
Photographie : Pexels
Le chercheur
Nicolas Charlet-Berguerand est directeur de recherche et responsable d’un groupe de recherche à l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) situé à Strasbourg. La thématique de son équipe est de mieux comprendre comment des mutations génétiques particulières, des expansions de répétitions de séquences de 3 à 6 nucléotides, peuvent conduire à des maladies neuromusculaires et/ ou neurodégénératives, notamment la Sclérose Latérale Amyotrophique. Nicolas Charlet-Berguerand a effectué un doctorat à l’Université de Paris-7 et après un séjour de recherche post doctoral aux États Unis il a intégré l’Inserm et créé une équipe de recherche grâce à un financement Inserm Avenir, suivi par un financement Européen « ERC starting grant ».
Le centre de recherche
Ce projet est issu d’une équipe de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (Illkirch)
