Facteurs génétiques de vulnérabilité/protection contre l’obésité et les troubles psychiatriques associés

Publié le : 5 février 2021

MIs à jour le 14/11/2024

Porteur du projet : Serge LUQUET – Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA) (Université de Paris)

Titre du projet : Le polymorphisme TaqIA/Ankk1-DRD2 : bases moléculaires et cellulaires de la résistance/vulnérabilité aux pathologies centrales induites par l’alimentation.

Montant : 80 000 €

 

« C’est grâce aux donateurs et leur générosité que des projets comme celui-ci, auquel on croit mais qui peuvent parfois être écartés des appels d’offre classiques en raison d’une politique « très court termes et rentabiliste» , peuvent être financés et produire des résultats qui nous amènent – comme je l’espère – à mettre à jour non seulement de nouveaux mécanismes biologiques mais aussi offrir de nouvelles perspective de recherche dans le champs. » – Serge Luquet

Descriptif du projet

L’obésité est principalement liée à la surconsommation d’aliments caloriques qui semble résulter de perturbations du système cérébral de la récompense. Des perturbations de ce système sont mises en cause dans les addictions. Ceci a donc conduit à l’hypothèse que l’obésité serait comparable à une forme d’addiction, à savoir que certains individus seraient plus susceptibles au développement de comportements alimentaires désadaptés. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé, 39% des adultes seraient en surpoids et 13% souffriraient d’obésité. Il semble donc urgent d’identifier des facteurs de vulnérabilité et de protection pour lutter contre ce trouble et les maladies psychiatriques associées.

Le polymorphisme génétique correspond aux variations dans la séquence d’ADN (on parle d’allèles) qui existent naturellement dans une population. Il a été montré que le polymorphisme TaqIA A1 est un facteur majeur de vulnérabilité génétique non seulement à l’obésité mais également à plusieurs troubles mentaux tels que l’addiction. TaqIA consiste en une variation dans le gène codant pour la protéine Ankk1 dont la fonction est inconnue. L’équipe du Dr. Serge Luquet a précédemment montré que les porteurs de ce polymorphisme ont une activité cérébrale altérée en réponse à des signaux alimentaires. De plus, la protéine Ankk1 semble être enrichie dans les neurones exprimant le récepteur à la dopamine D2 (DRD2), connu pour être impliqué dans certaines addictions.

Dans ce projet, les chercheurs se proposent d’évaluer chez un modèle murin les conséquences métaboliques et comportementales de la suppression d’Ankk1 dans les neurones exprimant DRD2 par des approches allant de la molécule au comportement. Ils supposent que la perte de fonction d’Ankk1 dans ces neurones serait suffisante pour mimer le phénotype TaqIA A1 humain. Ils tenteront ainsi d’établir le lien entre la perte de fonction de l’Ankk1 dans les neurones DRD2 et les dysfonctionnements métaboliques et de récompense liés à l’obésité et essaieront également de comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels Ankk1 pourrait modifier la signalisation dopaminergique DRD2.

Ce projet pourrait permettre d’identifier des facteurs génétiques de protection/vulnérabilité au développement de l’obésité et des troubles psychiatriques associés.

Photo de l’équipe « COFFEE »  (Central COntrol oF Feeding behaviour and Energy Expenditure)  dirigée par le Dr. Serge Luquet.

L’équipe du Dr. Serge Luquet collaborera avec l’équipe du Dr. Lucile Capuron du Laboratoire NutriNeuro du Neurocampus de Bordeaux. Ces deux équipes possèdent tous les outils génétiques nécessaires à l’avancement de ce projet ainsi qu’une longue expertise dans l’étude du contrôle de la prise alimentaire, des troubles psychiatriques et des perturbations du système de récompense associées.

 

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Les premiers résultats

Ce projet avait pour objectif de mieux caractériser, le polymorphisme TaqIA A1, un facteur génétique de vulnérabilité à l’obésité et aux troubles mentaux tels que l’addiction pour comprendre en quoi c’en était un.

TaqIA, le facteur génétique de vulnérabilité étudié, consiste en une variation dans le gène « produisant » la protéine Ankk1 dont la fonction est inconnue. Les résultats montrent que diminuer l’activité normale d’Ankk1 sélectivement dans une sous-population de neurones du système de la récompense, chez des modèles expérimentaux, suffit à mimer des perturbations comportementales et métaboliques caractéristiques des porteurs de TaqIA A1. Ces résultats démontrent pour la première fois que ce polymorphisme conférerait une vulnérabilité à l’obésité et à l’addiction via une dysfonction du système de la récompense et contrôle ainsi les comportements associés à la récompense ainsi que le métabolisme.

 

Cela ouvre une perspective pour cibler cette protéine via des approches pharmacologiques visant à corriger les troubles addictifs et du comportement alimentaire.

 

Par ailleurs, les résultats chez les modèles expérimentaux ont conduit les chercheurs à mener des études chez l’homme et identifier l’existence de troubles métaboliques spécifiques chez les porteurs de TaqIA.

 

Les publications

Ce projet a fait l’objet d’une publication dans une excellente revue Biology Psychiatry  démontrant l’importance des résultats obtenus pour la communauté neuroscientifique.

• Montalban, E., Walle, R., Castel, J., Ansoult, A., Hassouna, R., Foppen, E., Fang, X., Hutelin, Z., Mickus, S., Perszyk, E., Petitbon, A., Berthelet, J., Rodrigues-Lima, F., Cebrian-Serrano, A., Gangarossa, G., Martin, C., Trifilieff, P., Bosch-Bouju, C., Small, D. M., & Luquet, S. (2023). The Addiction-Susceptibility TAQIA/ANKK1 controls reward and metabolism through D2 Receptor-Expressing neurons. Biological Psychiatry, 94(5), 424–436. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.02.010

 

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Photographie :  © Inserm / Lavenne Franck