Identifier les mécanismes à l’origine des convulsions dans les maladies neurodéveloppementales
Porteur du projet : Marine LAPORTE – Institut Neuromyogène (Lyon)
Titre du projet : Mécanismes moléculaires responsables du déséquilibre de l’activité neuronale dans
les maladies neurodéveloppementales
Montant du projet financé sur l’appel à projets FRC 2024 : 80 000 €
« Je tiens à exprimer ma profonde gratitude à la FRC et à ses donateurs pour leur générosité et la confiance qu’ils accordent à mon projet. Vos dons, qui jouent un rôle essentiel dans l’avancée de nos recherches, permettront d’approfondir nos connaissances sur la fonction des cils dans le développement cérébral. Comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents est fondamental pour élucider l’origine des pathologies et ouvre de nouvelles perspectives pour la découverte de traitements curatifs ou palliatifs, essentiels à l’amélioration de la qualité de vie des patients.» – Marine Laporte
En résumé
Une communication appropriée entre les cellules nerveuses permet au cerveau de fonctionner. Cette communication repose sur un équilibre entre signaux excitateurs et inhibiteurs. Si cet équilibre est perturbé, cela peut entraîner des convulsions, comme celles observées dans des maladies telles que l’épilepsie et la microcéphalie. Ces dysfonctionnements pourraient être expliqués par l’altération de la fonction des cils, excroissances essentielles à la communication intracellulaire, dans les neurones. Ce projet a pour objectif de mieux comprendre comment des défauts dans la construction des cils peuvent conduire à des pathologies développementales ainsi qu’à des dérèglements de l’activité cérébrale. Il permettra ainsi de mieux comprendre l’origine de l’épilepsie et la microcéphalie et les convulsions associées.
Descriptif du projet
Le système nerveux central est composé de divers types cellulaires interagissant ensemble de manière hautement organisée pour assurer une communication cérébrale appropriée. Cette communication repose sur la transmission de signaux inhibiteurs ou excitateurs[1] entre les neurones. Le contrôle de l’équilibre entre ces différents signaux est essentiel au bon fonctionnement du cerveau, et tout déséquilibre entraîne des effets indésirables tels que des convulsions. Les convulsions sont un des symptômes les plus courants des pathologies du système nerveux : plus de 10 % de la population connaissent une crise au cours de leur vie. Il s’agit du symptôme principal de l’épilepsie mais les convulsions sont également une caractéristique commune de plusieurs troubles neurodéveloppementaux tels que la microcéphalie et, de manière intéressante, de certaines ciliopathies, une classe de maladies développementales déclenchées par des défauts de la fonction des cils cellulaires. Toutefois, leurs causes sont encore inconnues.
Par ailleurs, des données montrent que l’altération de la fonction ciliaire dans les neurones est associée à l’épilepsie et à la microcéphalie. Ce projet a donc pour objectif de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les cils contribuent au contrôle du développement neuronal et de l’excitabilité[2] du cerveau, tous deux altérés dans ces pathologies.
Une protéine nommée ALIX et les protéines ESCRT qu’elle recrute, sont impliquées dans la mise en place du cil. L’hypothèse des chercheurs est que ces protéines contribuent au développement et à l’excitabilité neuronale via un rôle dans la formation des cils. L’équipe cherche donc à comprendre les mécanismes précis par lesquels ALIX/ESCRT contribuent à la fonction du cil. Pour répondre à cette question, ils utiliseront des approches d’imagerie innovantes et des modèles cellulaires de microcéphalie et d’épilepsie pour comprendre le rôle d’ALIX et des protéines ESCRT dans l’homéostasie du cil nécessaire au développement et au fonctionnement du cerveau.
Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant les convulsions dans le contexte de la microcéphalie et de l’épilepsie pour ainsi permettre l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Glossaire :
(1) Signaux excitateurs et inhibiteurs : Les signaux excitateurs dans le cerveau stimulent les neurones, les incitant à envoyer un message à d’autres neurones. En revanche, les signaux inhibiteurs ralentissent ou empêchent cette transmission, agissant comme un frein. L’équilibre entre ces deux types de signaux est crucial pour un fonctionnement normal du cerveau.
(2) Excitabilité : Capacité des neurones à réagir à des signaux et à transmettre des messages.
Photos: Marine Laporte
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L’équipe du Dr. Marine Laporte s’associera avec celle du Dr. Sylvie Mazoyer du Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon. Les deux laboratoires possèdent des connaissances complémentaires sur les différents aspects du projet : la connaissance du complexe ESCRT et de la biologie des cils sera complétée par les connaissances sur les affections du cerveau, en particulier la microcéphalie.
Marine Laporte est chargée de recherche de classe normale à l’INSERM et effectue ses recherches dans l’équipe du Pr. Durand à l’Institut Neuromyogène de Lyon. Ses thématiques de recherches se concentrent sur la compréhension des mécanismes à l’origine des pathologies du système nerveux central causées par des défauts de fonction et d’organisation des centrosomes et des cils, en utilisant des techniques d’imagerie super-résolutive telle que la microscopie d’expansion. Plus particulièrement, le projet vise à caractériser les étapes clés de la formation des cils contribuant à l’établissement de pathologies neurodéveloppementales.
Le cil :
Légende : Cellule épendymaire multiciliée observée par microscopie à expansion
Les cils cellulaires sont des excroissances présentes à la surface de la quasi-totalité des cellules de vertébrés. Essentiels à la communication intercellulaire, les cils jouent un rôle d’« antenne » capable de capter les signaux envoyés par les cellules voisines. Dans certains organes comme le cerveau, la trachée ou encore les reins, ces cils sont mobiles et permettent le mouvement des liquides corporels nécessaires au bon fonctionnement de ces organes (ex : mouvement du liquide céphalorachidien dans le cerveau).
Le centre de recherche
Ce projet est issu d’une équipe de l’Institut Neuromyogène de Lyon.
