La microglie, une nouvelle approche thérapeutique contre l’obésité

Publié le : 27 décembre 2022

Porteur du projet : Agnès NADJAR – Neurocentre Magendie (Bordeaux)

Titre du projet : Rôle du statut métabolique microglial dans le développement de l’obésité

Montant :  80 000 €

 

« Notre souhait à long terme est de développer des stratégies thérapeutiques innovantes afin de protéger le cerveau des sujets exposés à un régime obésogène, et ainsi d’éviter les complications liées au surpoids, tels que les risques cardiaques, le diabète, les maladies neurodégénératives, les cancers, etc. Nous tenons à remercier sincèrement les donateurs de la FRC pour leur générosité et leur confiance. Nous ferons en sorte d’en être digne et de faire avancer le projet de la meilleure façon possible afin d’aboutir à un traitement dans le futur » – Agnès Nadjar.

 

Descriptif du projet

Bien qu’un tiers de l’humanité souffre d’obésité aujourd’hui, aucune thérapie n’est efficace sur le long terme et la physiopathologie de cette maladie commence à peine à être élucidée. La grande majorité des gènes associés à la susceptibilité de l’obésité réside dans le cerveau, faisant de l’obésité une maladie du cerveau. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes qui se mettent en place dans le cerveau des patients afin de mieux les traiter. Dans ce contexte, il a été montré que la réponse inflammatoire qui se développe dans le cerveau suite à l’ingestion d’un régime hypercalorique est en partie responsable de la prise de poids.

 

L’objectif de ce projet est de décrypter les mécanismes impliqués dans cette activation inflammatoire dans le contexte de l’obésité, et plus spécifiquement le rôle des cellules immunitaires appelées « microglies », avec pour objectif à long terme de développer des outils thérapeutiques visant à reprogrammer ces microglies vers un phénotype non inflammatoire et donc protecteur. Les chercheurs focaliseront leur étude sur la voie métabolique mTOR/HIF1α (mechanistic target of rapamycin/Hypoxia inducible factor 1 alpha), connue pour son rôle régulateur du métabolisme énergétique cellulaire, et qui est activée en cas d’inflammation et dans le contexte de l’obésité. L’hypothèse émise est que l’activation de cette voie dans les microglies des souris obèses provoquerait une reprogrammation de ces cellules, conduisant à l’initiation d’une réponse pro-inflammatoire et à leur prolifération. Ceci, en retour, altèrerait la fonction neuronale au sein de l’hypothalamus, conduisant à une prise de poids. En combinant études sur cultures cellulaires et modèle préclinique d’obésité, les objectifs de ce projet seront de décrypter les altérations bioénergétiques des microglies de l’hypothalamus de souris nourries avec une diète hypercalorique, décrypter le rôle de l’axe mTOR/HIF1α dans ces altérations et comprendre comment ces changements microgliaux affectent la prise alimentaire et le poids corporel.

 

Ce projet représente une voie prometteuse pour l’identification de cibles moléculaires pour le traitement de l’obésité, un facteur de risque majeur pour les maladies psychiatriques et neurodégénératives.

 

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Deux équipes seront impliquées dans ce projet, l’équipe d’Agnès Nadjar, spécialisée dans l’étude de la neurobiologie de l’obésité, de l’alimentation du cerveau et de la physiopathologie de la microglie, et l’équipe du Dr. Giovanni Marsicano (Neurocentre Magendie) qui possède l’expertise nécessaire pour les mesures du métabolisme énergétique mitochondrial de la microglie.