Troubles bipolaires: un nouveau gène démasqué

Publié le : 16 décembre 2014

Stéphane JAMAIN – Hôpital Henri Mondor – Créteil

Titre du projet: « Mutations dans la géphyrine et vulnérabilité aux troubles bipolaires »

Subvention attribuée par la FRC en 2014 : 50 000 € (incluant les montant collectés par la « Marche pour Quentin »)

 

Le projet

Le trouble bipolaire est un trouble grave de l’humeur correspondant à l’alternance d’épisodes maniaques et de périodes de profonde dépression. Bien que son hérédité soit complexe, il a été démontré que les gènes jouent un rôle majeur dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires. L’équipe de Stéphane Jamain a récemment identifié plusieurs délétions et duplications rares chez des patients avec un trouble bipolaire à début précoce, touchant des gènes impliqués dans la formation ou la fonction des synapses inhibitrices. Un de ces gènes code la géphyrine (GPHN), la protéine d’ancrage des principaux récepteurs ionotropiques GABAA (GABAARs). La géphyrine permet l’ancrage des GABAAR au cytosquelette post-synaptique, régulant ainsi le nombre de récepteurs à la synapse et l’efficacité de la synapse.

L’équipe de Stéphane Jamain a ensuite identifié plusieurs mutations ponctuelles dans GPHN chez des patients avec un trouble bipolaire. Leurs données préliminaires suggèrent que ces mutations pourraient modifier la mise en place ou la fonction des synapses GABAergiques en altérant la capacité de la géphyrine à agréger les récepteurs GABAA.

Fondé sur une collaboration existante de deux équipes complémentaires (l’équipe de Stéphane Jamain à l’Hôpital Henri Mondor à Créteil et l’équipe de Sabine Levi à l’Institut du Fer à Moulin à Paris), ce projet consiste à combiner une exploration clinique et génétique avec des études fonctionnelles, afin de déterminer les conséquences des mutations dans GPHN sur la vulnérabilité aux troubles bipolaires.

Les objectifs sont : 1/de caractériser cliniquement les patients porteurs de mutations dans GPHN, 2/ de poursuivre la recherche de mutations chez d’autres patients avec un trouble bipolaire, 3/ de déterminer l’impact fonctionnel des mutations sur l’organisation moléculaire et la fonction des synapses GABAergiques et 4/ de tester si les traitements de référence des troubles bipolaires pourraient compenser les dysfonctionnements synaptiques induits par ces mutations.

Ce projet devrait permettre de mieux comprendre les causes et les mécanismes des troubles bipolaires, mais également de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour une prise en charge personnalisée.

 

 

Le centre de recherche

Stéphane Jamain travaille au sein de l’équipe « Psychiatrie génétique » dirigée par le Pr Marion Leboyer à l’Hôpital Henri Mondor de Créteil.

L’activité de cette équipe vise la recherche des facteurs de susceptibilité génétique et environnementaux sous-tendant différentes pathologies psychiatriques ayant un début soit dans l’enfance (autisme infantile et troubles obsessionnels compulsifs), soit à l’âge l’adulte (troubles bipolaires, conduites suicidaires et schizophrénie).

Ces recherches sont menées dans le cadre de collaborations nationales (réseau Inserm de Psychiatrie Génétique) ou Réseau National de Pharmaco-Génétique (Action Thématique Concertée Inserm) ayant pour but l’identification des facteurs génétiques de bonne ou de mauvaise réponse aux psychotropes (antidépresseur, antipsychotique).

Ces recherches sur l’identification des facteurs de susceptibilité génétique et environnementaux des maladies psychiatriques devraient conduire  au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et au développement de stratégies thérapeutiques innovantes.

Les études de pharmaco-génétique devraient aider à une prescription individualisée des psychotropes permettant une meilleure prise en charge des patients atteints de ces troubles psychiatriques.