Les cellules souches : une piste pour réparer les lésions dues à une naissance prématurée

Publié le : 6 juillet 2018

Porteur du projet : FLEISS Bobbi-Hôpital Robert Debré-DHU PROTECT, Paris

Titre du projet : « Cellule souche mésenchymateuse ou exosome : qui est le héros après une lésion cérébrale périnatale ? »

Subvention attribuée par la FRC en 2018 : 50 000 €

Description du projet :

À travers le monde, environ 15 millions d’enfants naissent prématurément, et le nombre de nouveau-nés prématurés ne cesse d’augmenter chaque année. Selon l’OMS, la prématurité correspond à une naissance ayant lieu avant 37 semaines de grossesse. Une naissance prématurée peut entraîner des séquelles avec des conséquences qui perdurent sur le long terme. Le cerveau est l’un des organes les plus sensibles à la prématurité. Les enfants nés avant terme ont un risque plus élevé de développer des troubles du comportement, de l’apprentissage voire une paralysie cérébrale. En effet, près de 10 % des nourrissons nés avant 33 semaines développent une paralysie cérébrale et environ 35 % d’entre eux présentent des déficits cognitifs et neuropsychiatriques persistants, tels que les troubles du spectre autistique et les troubles déficitaires de l’attention. Au total, ce sont 9 millions d’enfants par an qui souffriront d’incapacité ou de déficience de façon permanente. À ce jour, aucune thérapie clinique n’est disponible pour traiter les lésions cérébrales du nouveau-né prématuré.

Différentes voies thérapeutiques sont étudiées par les chercheurs dans le but de réparer les lésions du cerveau causée par une naissance avant terme. Parmi elles, l’utilisation des cellules souches* offre une piste prometteuse. Les cellules souches possèdent en effet plusieurs propriétés leur permettant de réparer des lésions soit en remplaçant les cellules abîmées soit en libérant des molécules qui peuvent aider à la réparation. Ainsi, ces cellules pourraient permettre de stimuler la réparation des lésions neurologiques du prématuré. Cependant, il existe peu de données disponibles à ce sujet, il est donc nécessaire de poursuivre les travaux de recherche dans cette direction.

Parmi les différents types de cellules souches existant, les cellules souches mésenchymateuses* sont des candidats thérapeutiques pertinents étant donné leurs effets neuroprotecteurs, c’est-à-dire qui permettent de protéger les neurones. Ces effets bénéfiques seraient permis grâce aux exosomes (petites vésicules qui transportant d’une cellule à une autre divers composants tels que des protéines et lipides) présents dans ces cellules. Il est donc supposé que ces exosomes puissent avoir un effet positif sur les lésions du prématuré. L’étude des exosomes est d’autant plus pertinente que ce sont des éléments faciles à préparer, conditionner et distribuer. Ils pourraient ainsi être utilisés à la fois dans les pays développés mais également dans les pays en émergence, permettant à un grand nombre de nouveau-nés prématurés d’en bénéficier.

Dans ce but, les chercheurs vont administrer des cellules souches et exosomes au niveau de la cavité nasale d’un modèle animal présentant des lésions cérébrales du prématuré. Grâce à cela, les chercheurs souhaitent à la fois pouvoir déterminer le moment le plus adéquate pour réaliser ce type de thérapie et étudier les mécanismes moléculaires qui y sont associés.

Ces résultats permettront à la fois de faire avancer les pistes thérapeutiques concernant les lésions causées par une naissance prématurée mais ils pourraient être également utiles pour de nombreuses autres pathologies pour lesquelles l’inflammation neuronale joue un rôle important telles que les AVC (accident vasculaire cérébral), la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.

Témoignage de Bobbi Fleiss, porteuse de projet :

« Mon rêve en tant que chercheuse, est d’apporter une pierre importante à la recherche qui permettra d’identifier une stratégie de protection neuronale qui pourra être mise en place chez les prématurés pour améliorer leurs fonctions cérébrales et leur insertion dans notre société. Le financement FRC permettra de tester une hypothèse très originale avec des outils uniques qui pourrait déboucher sur des stratégies thérapeutiques très innovantes. »

L’équipe de Bobbi Fleiss a pour objectif d’étudier le potentiel thérapeutique de ces cellules souches mésenchymateuses, et plus précisément des exosomes présents au sein de ces cellules.

L’équipe de recherche de Bobbi Fleiss

« La FRC, de notre point de vue, joue un rôle clé dans l’amorçage de projets. Sans ce financement, nous n’aurions pas pu entreprendre ce projet assez complexe d’un point de vue infrastructure et collaboration. Les résultats obtenus vont nous permettre de monter d’autres projets pré-cliniques et à moyen terme, si l’on confirme nos résultats, des projets, cliniques chez le prématuré.»

Les avancées du projet :

Dans cette étude, l’équipe a étudié le potentiel thérapeutique des cellules-souches mésenchymateuses administrées par voie intranasale ou intraveineuse.
L’objectif était de tester leurs effets moléculaires sur les lésions cérébrales du prématuré. Les premiers résultats confirment le caractère neuroprotecteur de ces cellules lorsqu’elles sont administrées de manière retardée (entre 12 et 20 jours après la naissance). En effet, une administration proche (entre le 3ème et 8ème jours) n’a pas d’effet neuroprotecteur, voire un effet délétère sur la myélinisation.
De plus une administration retardée par voie intranasale est plus efficace que par voie intraveineuse. L’administration des cellules n’empêche pas l’activation pro-inflammatoire, conséquence des lésions, mais elle permet une résolution accélérée de l’inflammation cérébrale.

Photographie : Culture de cellules souches mésenchymateuses.

Les publications et communications :

Communications invitées
1. P Gressens. Neuroimmunology meeting, Wellcome Trust, London, UK. Modulating perinatal microglial activation. 2019
2. B Fleiss & P Gressens. DOHaD 2019 International meeting, Melbourne, VIC, Australia. Delayed neuroprotective interventions in perinatal brain damage. 2019
3. P Gressens & B Fleiss. 5th Neuroimmunology symposium, Strasbourg. Neuroprotective strategies against neuroinflammation. 2019
4. P Gressens. 5ème Congrès National de Neurologie Pédiatrique, Tunis, Tunisie. 2020
5. P Gressens & B Fleiss. 4ème jENS meeting (ESPR-UENPS-EFCNI), Athènes, Grèce . 2021

Publications
1. Fleiss B, Gressens P. Neuroprotection of the preterm brain. Handb. Clin. Neurol. 2019, 162: 162: 315-328.
2. Passera S, Boccazzi M, Bokobza C, Faivre V, Mosca F, Van Steenwinckel J, Fumagalli M, Gressens P*, Fleiss B*. Therapeutic potential of stem cells for preterm infant brain damage: can we move from the heterogeneity of preclinical and clinical studies to established therapeutics? Biochem Pharmacol, 2021, 186: 114461.
3. Nair S, Rocha-Ferreira E, Fleiss B, Nijboer CH, Gressens P, Mallard C, Hagberg H. Neuroprotection offered by mesenchymal stem cells: role of mitochondria and inflammation. J. Neurochem., 2021, 158: 59-73.

Publications en cours de rédaction
1. Comparer l’efficacité de neuroprotection de CSM administrées à différents temps soit par voie intranasale soit par voie intraveineuse dans notre modèle de lésions cérébrales du prématuré.
2. Comparer les exosomes (nombre, taille, contenu) produits par des CSM issus des groupes contrôles et KO pour Alix.

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Le Dr Bobbi Fleiss est une neurobiologiste du développement qui travaille à l’hôpital Robert Debré à Paris avec le Pr Pierre Gressens. Le travail du Dr Fleiss porte sur le rôle de la neuroinflammation médiée par les microglies dans les lésions cérébrales périnatales. Le Dr Fleiss a réalisé son doctorat à l’Université Monash en Australie avant de travailler avec des chercheurs de premier plan dans le domaine de la médecine périnatale, d’abord à l’Université de Göteborg (Suède) et au King’s College London (Royaume-Uni). Elle est actuellement coordinatrice d’un groupe de recherche.