Les facteurs de risque des troubles du spectre autistique
Porteurs du projet : Laurence GOUTEBROZE et Fiona FRANCIS – Institut du Fer à Moulin (Paris)
Titre du projet : Impact de l’acide valproïque (VPA) sur la neuroinflammation et le développement cortical
Subvention attribuée par la FRC en 2019 : 80 000 €
Mise à jour de la page : le 23 octobre 2023.
Descriptif du projet :
Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles fréquents présentant un caractère héréditaire important. De nombreux travaux de recherche ont permis d’identifier des mutations rares et des gènes de susceptibilité. Par ailleurs, l’exposition à des facteurs environnementaux au cours de la grossesse joue également un rôle dans le développement de ces troubles. La façon dont les facteurs environnementaux interagissent avec les facteurs génétiques et contribuent aux troubles neurodéveloppementaux constitue à ce jour un défi majeur pour la recherche. Parmi les facteurs environnementaux, l’acide valproïque (VPA) est un médicament antiépileptique très efficace, également utilisé depuis peu en cas de troubles bipolaires. Cette molécule augmente le risque de TSA d’un facteur dix chez les enfants exposés in utero mais ses mécanismes d’action sur le développement cérébral sont peu connus. Certaines données suggèrent qu’elle pourrait induire des processus de neuroinflammation et modifier le microbiote intestinal, phénomènes également observés dans le cadre des TSA. En France, environ 700 000 personnes sont touchées par les troubles du spectre autistique. Il est donc crucial de connaitre les facteurs et mécanismes favorisant le développement de ces troubles.
Au cours de ce projet, les chercheurs évalueront l’impact du VPA sur le développement de symptômes de type autistique chez un modèle murin portant une mutation identifiée chez un patient (mutation d’un gène majeur de susceptibilité pour les TSA (CNTNAP2)). Un second objectif de ce projet est d’étendre l’étude à la descendance de 2ème génération qui n’est pas exposée à la molécule VPA, l’impact transgénérationnel du VPA étant une préoccupation majeure pour les familles des enfants ayant été exposés. Les chercheurs évalueront sur les deux générations les anomalies de développement du cerveau et les déficits comportementaux et cognitifs, les modifications du microbiote et la neuroinflammation.
Les résultats de ce projet devraient ouvrir de nouvelles perspectives de traitement thérapeutique des TSA. Par ailleurs, ces données pourront être utiles à la recherche sur l’épilepsie (conséquences du traitement) et aux maladies présentant des perturbations au niveau de la neuroinflammation et du microbiote.
Equipe et centre de recherche :
Laurence Goutebroze et Fiona Francis coordonnent ensemble depuis 2014 les activités de l’équipe « Développement cortical et pathologie » de l’Institut du Fer à Moulin.
L’Institut du Fer à Moulin (IFM) est un centre de recherche consacré à l’étude du développement et de la plasticité du système nerveux. L’IFM a deux objectifs complémentaires : progresser dans la compréhension de la physiologie et de la physiopathologie du système nerveux et découvrir de nouvelles approches thérapeutiques.
Les résultats obtenus :
Le projet est basé sur l’utilisation d’un nouveau modèle murin portant une version du gène (variant) CNTNAP2 mutée, qui a été identifié chez un patient atteint de troubles du spectre autistique (TSA). Dans une première étape, l’équipe de recherche a caractérisé le comportement et la morphologie du cerveau et des nerfs périphériques de ce modèle mutant sans traitement. Ils ont observé des anomalies de comportement et morphologiques au niveau du cerveau et du système nerveux périphérique différentes entre les mâles et les femelles. Ces résultats indiqueraient que la mutation du gène CNTNAP2 peut à elle seule conduire à un symptôme retrouvé dans les TSA.
Les chercheurs ont ensuite effectué dans une deuxième étape une caractérisation similaire du modèle murin mutant exposé à l’acide valproïque (VPA) mais n’ont pas observé de différence significative de comportement par rapport aux souris non traitées. Les analyses morphologiques des cerveaux sont en cours.
Ces résultats posent des bases solides pour, d’une part finaliser l’étude de l’interaction avec le VPA, d’autre part évaluer la contribution potentielle du variant dans d’autres affections ou dans des conditions physiologiques d’adaptation, au travers de projets que l’équipe de Laurence Goutebroze et Fiona Francis commence à développer.
Analyse de la morphologie du cerveau de modèle murin mutant à l’aide d’un microscope électronique
Laurence Goutebroze et Fiona Francis, toutes deux biologistes moléculaires et cellulaires, sont directrices de recherche au CNRS. Elles mènent des projets visant à identifier et caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans certaines étapes fondamentales du développement du cerveau et perturbés dans différentes pathologies. F. Francis s’intéresse plus particulièrement au développement du cortex et anomalies associées telles que les malformations corticales liées à l’épilepsie. L. Goutebroze porte un intérêt particulier au développement des fibres conduisant l’influx nerveux et leurs altérations dans des troubles neuropsychiatriques tels que les troubles du spectre autistique.
Soutenir la recherche
Plus que jamais, les chercheurs ont besoin d’aide pour faire progresser la recherche sur le cerveau. Vos dons sont indispensables.
