Les infections virales au cours de la grossesse : un risque pour le cerveau en développement

Publié le : 17 avril 2020

Mise à jour de la page : le 04/04/2023

 

Porteur du projet : Pierre SZEPETOWSKI – Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (Marseille)

Titre du projet : Altérations et ciblage des microglies dans les infections congénitales par le cytomégalovirus

Subvention attribuée par la FRC en 2019 : 77 380 €

 

Descriptif du projet :

Au cours de la grossesse, les infections par des virus représentent une cause majeure de troubles neurodéveloppementaux. Parmi ces virus, l’infection par cytomégalovirus (CMV) provoque des atteintes neurologiques sévères, fréquentes et diverses, pouvant aller jusqu’à des malformations cérébrales, une surdité, des crises épileptiques, une paralysie cérébrale ou une déficience motrice. Malgré cela, les mécanismes sont encore mal connus. Des données chez l’animal et l’humain suggèrent l’implication d’altérations du système immunitaire cérébral (système neuro-immun). L’équipe a développé un modèle murin d’infection in utero par le CMV, et a montré que l’émergence de troubles neurologiques sévères chez les individus infectés a pu être limitée en agissant pharmacologiquement sur les microglies fœtales, suggérant que les microglies, cellules immunitaires normalement présentes dans le cerveau, jouent un rôle crucial dans la pathologie.

Ce projet a pour objectif d’étudier, dans ce modèle murin, les altérations microgliales provoquées par l’infection au CMV, et les conséquences de ces altérations sur les réseaux neuronaux, afin de mieux comprendre le rôle des microglies dans l’apparition des troubles neurologiques sévères observés dans ce modèle. Pour cela, des analyses aux niveaux fonctionnel (électrophysiologie) et moléculaire (RNAseq) seront effectuées. De plus des stratégies thérapeutiques expérimentales, en particulier nutritionnelles, chez la femelle gestante, et ciblant la réaction microgliale, seront testées. En parallèle, une étude pilote clinique prospective sera menée afin de caractériser le statut nutritionnel des femmes enceintes infectées par le CMV.

Cette étude permettra de mieux caractériser, dans les infections du cerveau en développement par le CMV, les altérations neuro-immunes et leur impact sur les réseaux neuronaux, ainsi que leur rôle dans la pathologie neurologique conséquente. Il mènera également à une meilleure connaissance du statut nutritionnel des femmes enceintes infectées par le CMV et apportera des preuves de principe pour la définition de biomarqueurs et de stratégies thérapeutiques innovantes ciblant les microglies du cerveau fœtal.

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Ce projet rassemble deux équipes aux activités complémentaires (recherche fondamentale et activité clinique). L’équipe NICE2 de l’INMED à Marseille, spécialisée en génétique et neurodéveloppement collaborera pour la partie clinique avec le Département de neurologie pédiatrique et fœtale de l’Hôpital La Timone à Marseille.

 

Les premiers résultats

Les premiers résultats des chercheurs sur leur modèle d’infection par le cytomégalovirus du cerveau fœtal de rongeur indiquent qu’une voie cellulaire importante pour la neuroinflammation, la voie des prostaglandines, est perturbée dans les cellules immunitaires cérébrales. Le cerveau de ces animaux infectés présente aussi des activités électriques anormales. Les chercheurs ont pu montrer qu’une molécule ciblant cette voie pendant la gestation améliore les signes neurologiques postnataux et supprime les crises épileptiques. Ils ont également observé qu’une protéine produite par le cytomégalovirus est capable d’attirer les cellules immunitaires. Ainsi, ce projet révèle des altérations et mécanismes impliqués dans les troubles neurologiques, notamment épileptiques, après infection par le cytomégalovirus du cerveau fœtal. La suite du projet est en cours.

Légende de l’image : « Marquage de cellules microgliales dans un cerveau fœtal de rat infecté par le cytomégalovirus »

 

Les publications

Deux articles scientifiques sont en cours de rédaction.

Une thèse de doctorat a été effectuée et soutenue dans le cadre du projet : C. Crespo Quiles, Alteration and targeting of microglia in congenital cytomegalovirus infection of the brain. Université d’Aix-Marseille, 26 Oct. 2022.

Plusieurs communications ont été données sur ce projet lors de congrès :

– NeuroScience international webinar, GDR Microglia & NeuroInflammation, Décembre 2020. Cytomegalovirus infection of the rat developing brain in utero: fetal microglia and a viral chemokine as targets against neuropathogenesis. Conference invitée

– FENS Forum, Paris, Juillet 2022. Neurodevelopmental pathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: deciphering the roles of immune events in the developing rat brain. Communication affichée.

– Microglia and Neuroinflammation CNRS GDR annual meeting, Sète, Octobre 2022. Neurodevelopmental pathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: deciphering the roles of immune events in the developing rat brain. Conférence invitée.