L’influence du stress prénatal et du microbiote intestinal sur les troubles neuro-inflammatoires

Publié le : 14 décembre 2020

Mise à jour de la page : le 23/12/2022

 

Porteur du projet : Abdelhadi SAOUDI – Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan (CPTP)

Titre du projet : Étude de l’effet du stress prénatal maternel sur la barrière intestinale de la progéniture et leur susceptibilité à des affections neurologiques inflammatoires

Le projet est soutenu par la Fondation ARSEP et l’expertise scientifique assurée par le Conseil Scientifique de la FRC.

Montant : 80 000 €

 

« Les troubles auto-immuns et inflammatoires chroniques représentent un problème de santé majeur et croissant dans le monde occidental. Malgré des efforts de recherche considérables, il existe encore une forte demande d’approches novatrices pour prévenir et traiter ces maladies. La modulation des réponses immunitaires est très prometteuse pour le traitement de l’inflammation chronique et le microbiote intestinal représente l’une des cibles les plus prometteuses de cette immunomodulation. Notre « rêve » est d’identifier les métabolites bactériens qui influencent la sensibilité à la neuro-inflammation. L’identification de tel métabolites pourrait servir soit comme biomarqueur prognostique ou comme médicament pour traiter les maladies neuro-inflammatoires » – Abdelhadi Saoudi

 

Descriptif du projet 

La période prénatale est une période délicate au cours de laquelle l’exposition intra-utérine à des facteurs environnementaux peut moduler le cours du développement du système immunitaire et conférer un effet durable sur la progéniture. Plus tard dans la vie, elle peut ainsi prédisposer à un risque accru de développement de maladies inflammatoires. En effet, il a été montré que le stress pendant la grossesse pourrait induire chez la descendance adulte une dysbiose intestinale (une dérégulation du microbiote intestinal) associée à une augmentation du risque de développer des maladies inflammatoires. Chez les nouveau-nés, le microbiote intestinal se forme d’abord à partir des bactéries provenant de la mère, puis via le lait maternel et l’alimentation. Une réaction immunitaire aux bactéries intestinales a lieu naturellement, appelée « réaction de sevrage ». Celle-ci pourrait être impactée par le stress prénatal. Toutefois, un lien de causalité entre l’immunité compromise causée par le stress prénatal, la dysbiose et la susceptibilité de la progéniture aux maladies inflammatoires du cerveau n’a pas encore été établi.

Ce projet a pour objectif d’analyser les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le stress prénatal pourrait prédisposer à une inflammation du cerveau, et donc au développement de troubles neuro-inflammatoires chez la descendance. Pour cela, un modèle murin de stress prénatal par des stress répétés durant la gestation a été développé par l’équipe. Leurs résultats préliminaires montrent que le stress pendant la grossesse induit chez la descendance adulte une dysbiose intestinale associée à une augmentation de la perméabilité intestinale et à une sensibilité accrue à l’inflammation du cerveau. Dans un premier temps, les chercheurs confirmeront ces premiers résultats et détermineront les mécanismes par lesquels le stress prénatal dérégule l’immunité en caractérisant la réaction inflammatoire. Ils se focaliseront également sur la composition du microbiote intestinal et la concentration de ses métabolites chez les nouveau-nés au moment du sevrage et à l’âge adulte. Dans un second temps, ils étudieront l’impact du stress prénatal sur la susceptibilité de la progéniture adulte à développer des maladies neuro-inflammatoires, notamment l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un modèle d’étude de la sclérose en plaques. Enfin, l’implication de la dérégulation du microbiote intestinal lors de stress prénatal dans la sensibilité accrue à l’inflammation du cerveau sera étudiée pour évaluer si une intervention précoce sur le microbiote peut empêcher la dérégulation immunitaire et la prédisposition à la neuro-inflammation.

Ces travaux devraient conduire à une meilleure compréhension des maladies neurologiques à médiation immunitaire, et au développement d’interventions préventives prénatales comme traitement de ces maladies, dont la sclérose en plaques.

 

Photographie de l’équipe porteuse du projet.

 

Ce projet repose sur la collaboration entre deux équipes aux compétences complémentaires englobant l’immunopathologie, le stress, la biochimie, le microbiote et la biologie moléculaire, l’équipe du Dr. Saoudi au Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan et l’équipe du Dr. Dietrich à l’Institut de Recherche en Santé Digestive de Toulouse. Ces deux partenaires ont déjà eu des collaborations fructueuses par le passé et mettront leur expertise complémentaire et leurs outils expérimentaux en commun pour mener à bien ce projet.

 

Les premiers résultats

L’équipe a analysé l’effet du stress maternel prénatal sur la susceptibilité des progénitures à développer une auto-immunité au niveau du cerveau en utilisant un modèle animal de la sclérose en plaques, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Les résultats obtenus montrent pour la première fois que le stress prénatal modifie les fonctions des lymphocytes T de façon permanente en réduisant leur capacité à produire des médiateurs inflammatoires, réduisant ainsi la sévérité de l’inflammation du cerveau chez la progéniture. Les chercheurs ont également montré que le stress prénatal affecte la composition du microbiote intestinal et la fonction métabolique à l’âge adulte.

La suite de ce travail va consister à étudier l’implication de la dérégulation du microbiote intestinal lors du stress prénatal dans la susceptibilité à l’inflammation du cerveau et à évaluer si une intervention précoce sur le microbiote peut empêcher la dérégulation immunitaire et la réduction de la neuroinflammation. Ceci devrait permettre d’identifier des souches bactériennes du microbiote ou des métabolites du microbiote qui pourraient être des cibles thérapeutiques de la sclérose en plaques.