Maladies neurodégénératives : les contrer en restaurant la plasticité neuronale

Publié le : 1 août 2018

Mise à jour de la page : le 15/04/2022

 

Porteur du projet : Claire RAMPON – Centre de Recherche sur la Cognition Animale, Centre de Biologie Intégrative (Toulouse)

Titre du projet : « Altérations mitochondriales et neurogenèse adulte dans les maladies neurodégénératives: de la maladie d’Alzheimer à l’Atrophie Optique Dominante de type 1 »

Subvention attribuée par la FRC en 2018 : 50 000 €

 

Description du projet

A l’âge adulte, le cerveau a la capacité de générer de nouveaux neurones. Dans l’hippocampe adulte, cette production, appelée neurogenèse, permet d’obtenir de nouveaux neurones qui possèdent des propriétés d’adaptation uniques et qui contribuent aux processus de la mémoire. Cette neurogénèse dans le cerveau adulte, à partir de cellules souches présentes dans le cerveau, permet d’améliorer la plasticité cérébrale qui est indispensable au bon fonctionnement du cerveau. Cette plasticité est amoindrie lors du vieillissement pathologique avec  déficits cognitifs, comme la maladie d’Alzheimer.

• Agir sur la neurogénèse

Dans un certain nombre de maladies neurodégénératives, la neurogenèse adulte est altérée mais il est envisageable de manipuler les cellules souches présentes au sein du cerveau afin de générer de nouveaux neurones fonctionnels. Ceux-ci seront alors capables de maintenir, voire de restaurer, des fonctions cérébrales. Des méthodes visant à améliorer la neurogenèse chez l’adulte pourraient offrir des pistes thérapeutiques à étudier. Pour cela, la compréhension des mécanismes cellulaires sur lesquels agir est primordiale.

• Implication des mitochondries, petits organites clés

Par ailleurs, la maladie d’Alzheimer, et d’autres maladies neurodégénératives, sont liées à des défauts des mitochondries* cérébrales. Ce projet vise à explorer les liens entre fonctionnement mitochondrial et capacités cognitives. Ce projet aborde la question encore inexplorée de l’implication du système mitochondrial dans la production de neurones dans le cerveau malade et vise à démontrer que les défauts de plasticité du cerveau adulte peuvent être compensés en prenant en compte cet organite clé qu’est la mitochondrie.

En utilisant un modèle murin d’une pathologie neurodégénérative, l’atrophie optique dominante, basé sur des défauts des mitochondries, les chercheurs de l’équipe de Claire Rampon visent à étudier l’impact d’une restauration des troubles au niveau des mitochondries.

• Agir sur l’environnement de vie pour pallier les altérations

Dans une perspective de réparer les troubles de la mémoire, les chercheurs étudieront des stratégies simples basées sur l’exercice physique, l’environnement enrichi (social, activités) ou sur des régimes alimentaires. Le financement de la FRC permettra d’évaluer l’efficacité de pistes thérapeutiques alternatives afin de pallier à ce défaut mitochondrial et de compenser le déficit de plasticité neuronale.

 

Le centre de recherche

Le Centre de Biologie Intégrative de Toulouse (CBI Toulouse) regroupe cinq unités de recherche qui forment un pôle fort en biologie post-génomique, avec un total de 400 chercheurs. Il rassemble des équipes de recherche de haut niveau impliquées dans la compréhension de processus biologiques fondamentaux à différentes échelles. Au sein du CBI, le Centre de Recherche sur la Cognition Animale (CRCA) a pour objectif principal l’étude pluridisciplinaire et comparée des processus cognitifs chez divers modèles animaux allant des invertébrés aux vertébrés.

 

 

Les résultats

1. L’équipe a pu tout d’abord montrer qu’une insuffisance en OPA1 (protéine de fusion mitochondriale dont la forme mutée entraine une pathologie neurodégénérative) altère le taux de survie des nouveaux neurones générés dans l’hippocampe adulte. De plus, les résultats indiquent que la diminution d’OPA1 s’accompagne d’un défaut qualitatif (connectivité, biomasse mitochondriale) des nouveaux neurones du gyrus denté de l’hippocampe pendant la période critique de leur intégration.

2. Sur le plan comportemental, les souris mutées pour OPA1 et âgées de 8-9 mois présentent un niveau d’anxiété et une activité locomotrice similaires à ceux des souris témoins, ainsi que des capacités visuelles et d’apprentissage normales. En revanche, les travaux des chercheurs ont permis de démontrer l’existence d’un déficit spécifique de mémoire spatiale chez les souris de 8 mois mutées pour le gène OPA1, alors que leurs performances mnésiques non liées à l’hippocampe et indépendantes de la neurogenèse adulte étaient intactes.

3. Afin de pallier ces altérations de la mémoire, les chercheurs ont testé les effets de l’exercice physique. Ils ont mis en évidence que l’exercice physique volontaire, pratiqué pendant 3 semaines par des souris âgées de 10 mois, permet de restaurer les défauts de mémoire spatiale des souris mutées pour OPA1. Parallèlement, ce traitement entraîne une récupération de la biomasse mitochondriale dans les nouveaux neurones du gyrus denté de l’hippocampe adulte.

4. Pour compenser la perte d’OPA1, l’équipe a également regardé les effets d’un traitement pharmacologique en utilisant Mdivi-1, un inhibiteur de la fission mitochondriale qui permet de rétablir l’équilibre dynamique des mitochondries. Les résultats montrent qu’un traitement de trois semaines avec le Mdivi-1 permet de restaurer la mémoire spatiale des souris mutées et âgées de 10 mois.

 

En conclusion, ces résultats mettent en évidence l’implication des mitochondries dans les défauts de connectivité des neurones nés à l’âge adultes et in fine dans les capacités de mémoire spatiale. Des défauts basés sur les mitochondries pourraient donc être révélés à un stade précoce par des tests de mémoire spatiale, ce qui ouvre des perspectives pour les patients diagnostiqués avec une Atrophie Optique Dominante liée à des mutations d’OPA1. Enfin, les effets bénéfiques du ciblage pharmacologique des mitochondries sur les processus cognitifs dépendants de la neurogenèse adulte ouvrent de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives dans leur ensemble.

 

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Photo en une : © Inserm/Latron, Patrice