Restaurer la plasticité synaptique pour traiter le syndrome de l’X fragile, une cause d’autisme

Publié le : 1 août 2018

Mise à jour de la page : le 10/05/2021

Porteur du projet : BARDONI Barbara – Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, Valbonne

Titre du projet : « Le rôle de la phosphodiestérase 2A (PDE2A) dans la plasticité synaptique »

Subvention attribuée par la FRC en 2018 : 50 000 €

Description du projet

Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire et une des causes principales de troubles du spectre autistique (TSA). Ce syndrome affecte environ 10 000 personnes en France. Les patients atteints de FXS ne présentent pas seulement un déficit cognitif mais peuvent également avoir une série de troubles neurologiques invalidants, y compris l’hyperactivité, le déficit de l’attention, l’anxiété et les crises d’épilepsie.

Le syndrome de l’X fragile est une maladie génétique rare causée par une mutation au niveau du gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation Gene 1), qui entraine l’absence d’une protéine ayant un rôle clé au niveau de la synapse : la protéine FMRP. Son absence induit des défauts morphologiques au niveau des synapses reflétant des altérations de la plasticité.

Aucun traitement spécifique n’est actuellement disponible pour cette maladie héréditaire. Les approches utilisées sont des thérapies comportementales et des médicaments agissant sur certains symptômes, mais ne traitant pas la maladie. Ainsi, la recherche de nouveaux traitements capables de modifier l’évolution du syndrome de l’X fragile est cruciale.

De récentes études précliniques (chez le modèle murin) ont montré que plusieurs voies de signalisation pouvaient être impliquées et qu’en agissant à leur niveau il serait possible d’améliorer les symptômes. L’équipe de Barbara Bardoni a exposé que l’absence de la protéine FMRP, qui est en cause dans la maladie, entraine l’augmentation d’une autre protéine, la PDE2A. En bloquant cette dernière les chercheurs ont observé une amélioration des déficits de la plasticité au niveau des synapses mais également de la communication sociale, des interactions sociales et de la cognition chez les modèles murins. Ces résultats préliminaires suggèrent que l’inhibition de le PDE2A représente une nouvelle approche thérapeutique pour le syndrome de l’X fragile et, probablement, aussi pour d’autres formes d’autisme.

Le but de ce projet est de comprendre l’impact de PDE2A sur la plasticité neuronale et sur le fonctionnement des synapses, qui sont affectés en cas de syndrome de l’X fragile. Les chercheurs utiliseront plusieurs approches pour moduler la quantité de PDE2A dans les cerveaux de souris et en analyser les conséquences. À la fin de ce projet, les chercheurs comprendront mieux les troubles liés au syndrome de l’X fragile et pourront potentiellement initier des analyses de traitements efficaces pour cette maladie et d’autres formes d’autisme.

Les résultats

Par une approche pharmacologique en utilisant un inhibiteur spécifique de la PDE2A, l’équipe de recherche a montré qu’un traitement aigu améliore les déficits de communication sociale, d’interaction sociale et de cognition dont souffrent les souriceaux nouveau-nés et souris adolescentes dépourvues du gène Fmr1 (modèle du syndrome de l’X Fragile). Les chercheurs ont mis en place un traitement chronique et ont confirmé l’effet bénéfique de ce traitement sur l’interaction sociale et la cognition chez un modèle de rats dépourvus du gène Fmr1. Ils ont par ailleurs réalisé une étude longitudinale de la petite enfance à l’âge adulte dans un modèle de troubles du spectre autistique chez le rat (par injection d’acide valproïque). L’inhibiteur spécifique de la PDE2A permet également de corriger certaines caractéristiques essentielles de l’autisme. Des essais cliniques sont aussi en cours pour traiter des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, de schizophrénie, de dépression et de troubles du spectre autistique en utilisant la modulation de cette protéine (Delhaye & Bardoni, 2021).

Dans le cas du syndrome de l’X Fragile (neurones de souris en culture dépourvus du gène Fmr1), l’équipe a montré que l’amélioration des déficits socio-cognitifs est associée à une amélioration du nombre d’épines dendritiques matures et au rétablissement d’une longueur normale des axones en croissance.

« Sébastien Delhaye, étudiant dans l’équipe, travaillant ici sur les images des neurones obtenus des souris dépourvues du gène Fmr1 pour étudier la taille des axones avant et après réduction du niveau de PDE2A par des moyens pharmacologiques et génétiques.

Par une approche génétique en générant des souris dépourvues de Pde2a et de Frm1, les chercheurs ont pu valider que la réduction génétique de Pde2a sauve les phénotypes socio-cognitifs chez les souris adolescentes et adultes, mais pas chez les animaux infantiles. L’équipe a également validé in vitro, sur des neurones en culture, que la réduction génétique de la Pde2a permet de restaurer la morphologie des épines dendritiques et la taille des axones.

Ces résultats confirment que la PDE2A représente une cible potentielle pour traiter le syndrome de l’X Fragile et d’autres maladies du neurodéveloppement caractérisées par une déficience intellectuelle et des troubles du spectre de l’autisme.

Les publications

Les résultats de ce projet ont déjà donné lieu à la publication de plusieurs articles scientifiques :

En parallèle, ce projet a donné lieu à plusieurs communications à des congrès internationaux, en particulier :

Au congrès Spring Hippocampus Research Conference – Taormina (Italy), 2-7 Juin 2019
Au congrès Workshop Basic and Clinical Aspects of Neurodevelopmental Disorders – Helsinki (Finland), 15-16 Août 2019
A la conférence virtuelle Interneurons dysfunction and autism – 16-18 Novembre 2020

L’équipe de chercheurs du Dr. Barbara Bardoni

Photo en une : © Inserm/Latron, Patrice

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Après ses études en Génétique à la Faculté de Sciences de l’Université de Pavie (Italie), en 1991 le Dr. Barbara BARDONI a obtenu un poste de Maître de Conférences au Département de Biologie Générale et Génétique Médicale au sein de la Faculté de Médecine de l’Université de Pavie. Elle a été nommée Directeur de Recherche en 2007. En Novembre 2004 elle a rejoint l’Université de Nice où elle dirige l’équipe «Métabolisme de l’ARN et physiopathologie des maladies du neurodéveloppement» au sein de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire CNRS à Sophia-Antipolis.

« J’étudie depuis 1997 les bases moléculaires et cellulaires du Syndrome de l’X Fragile, la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire et une cause fréquente de troubles du spectre autistique. Nous avons récemment identifié une molécule, déjà connue pour avoir un impact positif sur la cognition chez les rats, comme capable d’agir aussi sur les symptômes qui caractérise le phénotype autistique des patients X Fragile. Avec ce projet nous essayons de mieux comprendre son action au niveau moléculaire qui pourrait aussi nous amener à identifier d’autres traitements pour X Fragile et pour d’autres formes d’autisme. »