Troubles de l’humeur et maladies thyroïdiennes : une perturbation du tic-tac de l’horloge interne ?

Publié le : 24 mai 2022

Porteur du projet : Xavier BONNEFONT – Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF – Montpellier)

Titre du projet : Perturbation de l’horloge circadienne lors des maladies thyroïdiennes : source de troubles de l’humeur ?

Montant : 80 000 €

 

« L’idée de ce projet est née de quelques données éparses dans la littérature scientifique. Puis elle a grandi avec l’acquisition de résultats préliminaires dans notre laboratoire. Le soutien de la FRC est intervenu juste après ce stade précoce, et nous a permis de changer d’échelle…passer du concept de recherche fondamentale à la possibilité d’imaginer des solutions utiles aux patients. Nous sommes encore loin du but, mais ces deux années de travail ont confirmé l’intuition initiale et tracé les contours de nouvelles collaborations autour d’un projet arrivé à sa maturité. MERCI! » – Xavier Bonnefont

 

Descriptif du projet :

Presque chacun d’entre nous s’est déjà vu prescrire le dosage de l’hormone TSH, un marqueur de l’axe thyroïdien, lors d’un bilan sanguin. Cette réalité montre à quel point la glande thyroïde est un acteur majeur de notre équilibre métabolique, et plus généralement de notre bon état de santé. Malheureusement, cette glande thyroïde est souvent au cœur de troubles plus ou moins graves. Qu’elle sécrète trop d’hormone (hyperthyroïdie), ou pas assez voire plus du tout après son ablation chirurgicale (hypothyroïdie), et c’est tout l’organisme qui est dérèglé. Au-delà des problèmes métaboliques et de fatigue, de nombreux patients dysthyroïdiens se plaignent d’une certaine irritabilité, d’anxiété et de déprime allant jusqu’à un réel état dépressif. Ces symptômes ont très probablement des causes multiples qu’il convient d’identifier pour une meilleure prise en charge du patient, notamment lorsque le traitement de substitution hormonale tarde à faire effet. Des études montrent qu’un dérèglement de l’horloge circadienne, qui synchronise les rythmes biologiques avec le cycle jour-nuit, serait un facteur de risque pour les troubles de l’humeur. De plus, plusieurs observations suggèrent que cette horloge tourne trop vite ou trop lentement chez les patients dysthyroïdiens.

Dans ce projet, l’équipe de recherche propose de tester cette hypothèse pour :

1. comprendre comment les dysfonctionnements thyroïdiens altèrent l’horloge,
2. évaluer dans quelle mesure ces altérations sont associées aux troubles de l’humeur,
3. identifier de possibles mécanismes cibles pour un meilleur accompagnement thérapeutique des patients concernés.

Les chercheurs examineront les liens entre différents statuts thyroïdiens (hyperthyroïdie comme hypothyroïdie), rythmes biologiques, et états neurocomportementaux, tant chez l’animal que chez des patients humains. Une approche expérimentale chez la souris permettra de rechercher un large spectre de troubles comportementaux lors de perturbations thyroïdiennes, un lien causal entre perturbation de l’horloge et troubles de l’humeur, et les mécanismes cellulaires responsables de la dégradation de l’horloge. En parallèle, une étude clinique permettra d’évaluer la pertinence de la rythmicité biologique dans le cadre des troubles de l’humeur liés aux dysfonctionnements thyroïdiens.

L’ensemble du projet apportera un nouvel éclairage sur les troubles neuropsychologiques associés aux maladies thyroïdiennes, pour un meilleur diagnostic et un meilleur accompagnement des patients.

 

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Trois équipes complémentaires, composées de neurobiologistes, endocrinologues et cliniciens collaboreront pour ce projet. Xavier Bonnefont est spécialiste des interactions entre les horloges circadiennes et les systèmes neuroendocriniens. Il sera assisté de l’équipe du Dr. Valjent de l’IGF pour la partie modèles animaux et de l’équipe du Pr. Castinetti du Service endocrinologie de l’Hôpital de la Conception de Marseille pour la partie clinique.

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Les avancées du projet

Le but du projet est de tester le rôle de l’horloge circadienne dans l’émergence des troubles de l’humeur associés aux maladies thyroïdiennes. L’horloge circadienne coordonne nos rythmes biologiques avec le cycle jour-nuit.

Les expérimentations réalisées sur modèles précliniques permettent de mettre en évidence les éléments clés de la perturbation de l’horloge circadienne au cours de l’hypothyroïdie, et son incidence sur le comportement lié à l’humeur.

L‘étude clinique a consisté dans la caractérisation du « comportement » de l’horloge circadienne (chronotype) de patients thyroïdiens. Il reste à vérifier si les chronotypes extrêmes observés chez certains patients hypothyroïdiens correspondent aux patients dont l’humeur est la plus sévèrement altérée.

 

Les résultats obtenus

1. Les chercheurs ont observé que l’anxiété allait de pair avec l’altération du rythme circadien chez un modèle murin d’hypothyroïdie. Ils posent les bases d’une future approche thérapeutique en réalignant le cycle jour-nuit avec l’horloge des souris hypothyroïdiennes.
2. Ils ont montré que l’hypothyroïdie induit la désynchronisation des neurones de l’horloge. Cette découverte rendue possible par la mise en œuvre d’une technique d’imagerie de pointe au plus profond du cerveau dévoile un mécanisme entre hypothyroïdie et trouble circadien.
3. Les chercheurs ont également pu établir le phénotype circadien d’une cinquantaine de sujets humains, incluant 12 patients hyperthyroïdiens et 20 hypothyroïdiens. De façon remarquable, 30% des patients hypothyroïdiens (6/20) présentent un chronotype atypique.

 

Les publications associées

• Article original, mise au point d’un dosage ultra-sensible de la TSH murine : TSH Pulses Finely Tune Thyroid Hormone Release and TSH Receptor Transduction.

Guillou A, Kemkem Y, Lafont C, Fontanaud P, Calebiro D, Campos P, Bonnefont X, Fiordelisio-Coll T, Wang Y, Brûlé E, Bernard DJ, Le Tissier P, Steyn F, Mollard P. Endocrinology. 2023 Nov 20;165(1):bqad164. doi: 10.1210/endocr/bqad164.

• Article original, imagerie cellulaire des neurones de l’horloge in vivo : Nested calcium dynamics support daily cell unity and diversity in the suprachiasmatic nuclei of free-behaving mice.

El Cheikh Hussein L, Fontanaud P, Mollard P, Bonnefont X. PNAS Nexus. 2022 Jul 11;1(3):pgac112. doi: 10.1093/pnasnexus/pgac112.

• Articles de revue sur invitation, valorisation de l’article dans PNAS Nexus 2022 : A Journey in the Brain’s Clock: In Vivo Veritas?

Davidson AJ, Beckner D, Bonnefont X. Biology (Basel). 2023 Aug 15;12(8):1136. doi: 10.3390/biology12081136.

 

Communications lors de congrès

• Mood-related behaviours and circadian clocks in thyroid diseases. Bonnefont X. NeuroFrance 2023, International Meeting, Lyon 24-26 Mai 2023.
• Alteration of the central circadian clock during hypothyroidism. Bonnefont X. 46ème Colloque de la Société de Neuroendocrinologie Colloque joint France-Canada, Nice 16-19 Septembre 2024.